(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110728891.2 (22)申请日 2021.06.29 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113350509 A (43)申请公布日 2021.09.07 (73)专利权人 中国科学院长春应用化学研究所 地址 130022 吉林省长 春市人民大街5 625 号 (72)发明人 田华雨　陈杰　林琳　胡莹莹　 郭兆培　陈学思　 (74)专利代理 机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 专利代理师 王欢 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01)A61K 48/00(2006.01) A61K 38/47(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 47/61(2017.01) A61K 47/62(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 112190718 A,2021.01.08 CN 112426535 A,2021.0 3.02 审查员 张婷 (54)发明名称 一种药物组合物及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明涉及医药技术领域， 尤其涉及药物组 合物及其制备方法与应用。 本发 明提供的药物组 合物中， 包括免疫检查点抑制剂、 降解肿瘤组织 细胞外基质的药物、 小分子抑制剂中的至少两 种， 其中， 免疫检查点抑制剂、 降解肿瘤区域细胞 外基质药物 通过载体担载相关基因， 能够特异性 在肿瘤微环 境中表达和释放， 与小分子抑制剂联 合实现治疗癌症的目的。 研究表明， 三者联用可 以提高对肿瘤的抑制效果， 其效果优于三种组分 分别单独使用或两 两联用。 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 113350509 B 2022.09.06 CN 113350509 B 1.一种药物组合物， 其特征在于， 包括： HA/PLL ‑RT/(Spam1+shPD ‑L1)纳米颗粒和依鲁 替尼， 其中， PL L‑RT为胍基对甲基苯磺酸 修饰的聚赖氨酸。 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述HA/PLL ‑RT/(Spam1+shPD ‑L1) 纳米颗粒与依鲁替尼以表达shPD ‑L1的质粒、 表达Spam1的质粒和依鲁替尼的质量比计为1: 1:10； 所述HA/PLL ‑RT/(Spam1+shPD ‑L1)纳米颗粒中， HA/PLL ‑RT、 表达shPD ‑L1的质粒和表达 Spam1的质粒的质量比为： (1～10)： (0.5～ 2)： (0.5～ 2)。 3.根据权利要求1或2所述的药物组合物的制备 方法， 其特 征在于， 包括： 将透明质酸(HA)溶于蒸馏水至 0.1～1mg/mL， 制成HA溶 液； 将PLL‑RT溶于蒸馏水中， 制成0.5～5mg/mL的PL L‑RT溶液； 将Spam1质粒和shPD ‑L1质粒的混合溶液与PLL ‑RT溶液混合， 反应， 涡旋振荡20min， 然 后加入HA溶 液， 涡旋振荡20mi n， 制成HA/PL L‑RT/(Spam1+shP D‑L1)纳米颗粒； 将蓖麻油、 乙醇和蒸馏水按照体积比为1:1:18混合， 加入依鲁替尼溶解， 获得依鲁替尼 溶液。 4.权利要求1～ 2任一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 5.一种抗肿瘤药物， 其特 征在于， 包括权利要求1～ 2任一项所述的药物组合物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113350509 B 2一种药物组合物及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技 术领域， 尤其涉及一种药物组合物及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的主要杀手之一， 其发病率、 死亡率和年轻化呈 现逐年走高的趋势 。 [参见W.Q.Chen,R.S.Zh eng,P.D.Baa de,S.W.Zhang,H.M.Zeng,F.Bray, A.Jemal,X.Q.Yu,J.He,Cancer  Statistics  in China,2015,Ca ‑CancerJ Clin 2016,66, 115‑132.]目前， 癌症的临床治疗手段主要是手术、 放射治疗和化学药物治疗。 但是， 这些传 统的治疗方式均无法彻底清除肿瘤细胞并有效控制肿瘤细胞的转移和复发。 近年来， 肿瘤 的免疫治疗被评为 【Science】 2013年度十大 科学突破之首， 开启了肿瘤免疫 治疗的新 篇章。 [0003]免疫检查点封锁(ICB)是癌 症免疫疗法的一种典型疗法。 ICB可以干扰免疫检查点 及其受体之间的相互作用， 在许多癌症类型中都取得了令人鼓舞的治疗效果。 但是， ICB的 低响应率在很大程度上限制了其进一步的发展。 可能的原因就是肿瘤部位的免疫抑制微环 境促使瘤内T细胞耗竭， 丧失了增值和转变为记忆细胞的能力。 另一方面， 肿瘤组织高渗透 压， 外周T细胞难以进入肿瘤组织。 [0004]清除肿瘤细胞外基质(ECM)具有促进外周T细胞浸润的潜力。 研究已经证明透明质 酸(HA)是肿瘤ECM中的关键成分， 并具有通过多种机制促进肿瘤 进展的功能。 HA降解依赖于 透明质酸 酶(HAase)家族。 HAase联合化疗或肿瘤 疫苗可以取得较好的抗肿瘤 治疗效果。 [参 见X.W.Guan,J.Chen,Y.Y.Hu,L.Lin,P.J.Sun,H.Y.Tian,X.S.Chen,Biomaterials,2020, 171,198‑206.]。 然而， 静脉注射免疫检查点抗体和HAase会引起不良反应， 如心脏毒性 或严 重的免疫相关不良反应(irAEs)。 近年来， 已经开发了多种针对肿瘤微环境的纳米递送系 统， 以实现更好的肿瘤 靶向释放。 因此， 亟需开 发肿瘤微环 境响应性的纳米递送策略来提高 抗肿瘤作用， 同时降低不良反应。 [0005]另外， 肿瘤组织是一个免疫抑制微环境， 不仅肿瘤特异性T细胞数量减少且免疫抑 制性细胞显著上调， 如Treg细胞、 M2巨噬细胞以及MDSCs细胞等。 这也导致了肿瘤细胞能够 逃脱机体的免疫监视， 阻碍树突状细胞呈递肿瘤抗原， 抑制肿瘤特异性T细胞的杀伤活性， 最终导致肿瘤细胞的免疫耐受和免疫逃逸。 [参见J .Yang ,Y .Yang ,N . Kawazoe , G.Chen.Encapsulation  of individual  living cells with enzyme responsive   polymer nanoshell,Biomaterials,2019,197,317 ‑326.]。 依鲁替尼(Ibrutinib)小分子 BTK(布鲁顿氏酪氨 酸激酶)抑制剂抑制单核细胞(MDSC s， 巨噬细胞等)细胞因子受体信号通 路， 从而抑制其增值作用。 [参见J.Conniot,A.Scomparin,C.Peres,E.Yeini,S.Pozzi, A.Matos,R.Kleiner,L.Moura,E.Zupancic,A.Viana,H.Doron,P.Gois,N.Erez,S.Jung, R.Fainaro,H.Florindo.Immunization  with mannosylated  nanovaccines  and  inhibition  ofthe immune‑suppressing  microenvironment  sensitizes  melanoma  to  immune checkpointmodulators,NatNan otechnol,2019,14,891 ‑901.]。 [0006]综上， 肿瘤及其微环境形成的机制较为复杂， 单一疗法很难对恶性肿瘤进行根治，说　明　书 1/7 页 3 CN 113350509 B 3