(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110749554.1 (22)申请日 2021.07.01 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113577301 A (43)申请公布日 2021.11.02 (73)专利权人 东华大学 地址 201620 上海市松江区松江新城人民 北路2999号 (72)发明人 郭睿　张璐瑶　 (74)专利代理 机构 上海泰能知识产权代理事务 所(普通合伙) 3123 3 专利代理师 宋旭 (51)Int.Cl. A61K 47/61(2017.01) A61K 47/52(2017.01)A61K 47/69(2017.01) A61K 31/353(2006.01) A61K 33/26(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C01G 49/00(2006.01) B82Y 40/00(2011.01) B82Y 30/00(2011.01) B82Y 5/00(2011.01) (56)对比文件 CN 110013559 A,2019.07.16 CN 112063386 A,2020.12.1 1 Veronika Kozlovskaya et al. .Hydrogen- bonded LbL shel ls for l iving cell surface engineering. 《Soft Mat ter》 .2010,第7 卷(第 2011期),第23 64–2372页. 审查员 彭翠莲 (54)发明名称 一种茶多酚-LDH纳米复合材料及其制备和 应用 (57)摘要 本发明涉及一种茶多酚 ‑LDH纳米复合材料 及其制备和应用， 所述复合材料为层状双金属氢 氧化物表 面依次负载抗肿瘤药物、 修饰透明质酸 获得。 本发明制备的茶多 酚‑LDH纳米复合材料不 仅具有良好的生物安全性、 pH响应释放特性， 还 可特异性识别肿瘤细胞表面的CD44受体， 在肿瘤 治疗中具有重大的临床转 化与应用潜力。 权利要求书1页 说明书8页 附图6页 CN 113577301 B 2022.11.11 CN 113577301 B 1.一种茶多酚 ‑LDH纳米复合材料， 其特征在于， 所述复合材料为层状双金属氢氧化物 表面依次负载抗肿瘤药物、 修饰透明质酸获得； 所述层状双金属氢氧化物为铁 ‑铝层状双金属氢氧化物LDH； 所述抗肿瘤药物为没食子 儿茶素没食子酸酯EGCG； 其中茶多酚 ‑LDH纳米复合材 料由下列方法制备， 包括： （1） 将没食子儿茶素没食子酸酯的水溶液和层状双金属氢氧化物的水溶液混合， 搅拌， 离心， 洗涤， 干燥， 得到负载没食子儿茶素没食子酸酯的层状双金属氢氧化物纳米材料； 其 中所述步骤 （1） 中层状双金属氢氧化物、 没食子儿茶素没食子酸酯的投料质量比为1.8~ 2.1:0.9~1.2； （2） 将透明质酸HA与苯硼酸PBA在水中搅拌溶解， 加入氯化4 ‑(4,6‑二甲氧基 ‑1,3,5‑三 嗪‑2‑基)‑4‑甲基吗啉DMTMM， 搅拌溶解， 滴加酸， 调节pH， 反应过 夜， 提纯， 即得透明质酸 ‑苯 硼酸HA‑PBA； 所述步骤 （2） 中HA与 DMTMM、 PB A的摩尔比为1.1~1.3:0.7~0.8:0.1~0.2； 所述滴 加酸， 调节pH具体为： 滴加的酸 为1M的HCl溶液， 调节溶 液最终pH值 为6.5~7.0； （3） 将透明质酸 ‑苯硼酸HA ‑PBA在去离子水中搅拌溶解， 然后和负载没食子儿茶素没食 子酸酯的层状双金属氢氧化物纳米材料的水溶液混合， 搅拌， 离心， 洗涤， 干燥， 即得； 所述 步骤 （3） 中透明质酸 ‑苯硼酸HA ‑PBA、 负载没食子儿茶素没食子酸酯的层状双金属氢氧化物 纳米材料的投料质量比为0.9~1.0:1.0~1.2。 2.一种权利要求1所述茶多酚 ‑LDH纳米复合材 料的制备 方法， 包括： （1） 将没食子儿茶素没食子酸酯的水溶液和层状双金属氢氧化物的水溶液混合， 搅拌， 离心， 洗涤， 干燥， 得到负载没食子儿茶素没食子酸酯的层状双金属氢 氧化物纳米材 料； （2） 将透明质酸HA与苯硼酸PBA在水中搅拌溶解， 加入氯化4 ‑(4,6‑二甲氧基 ‑1,3,5‑三 嗪‑2‑基)‑4‑甲基吗啉DMTMM， 搅拌溶解， 滴加酸， 调节pH， 反应过 夜， 提纯， 即得透明质酸 ‑苯 硼酸HA‑PBA； （3） 将透明质酸 ‑苯硼酸HA ‑PBA在去离子水中搅拌溶解， 然后和负载没食子儿茶素没食 子酸酯的层状双金属氢 氧化物纳米材 料的水溶液混合， 搅拌， 离心， 洗涤， 干燥， 即得。 3.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （1） 中层状双金属氢氧化物 由 下列方法制备： 将亚铁 盐和铝盐混合溶液， 搅拌， 滴加碱， 调节pH， 然后转移至聚四氟乙烯反 应釜中， 120 ‑140 ℃反应20 ‑24 h， 离心收集、 洗涤、 干燥， 即得铁 ‑铝层状双金属氢氧化物 LDH； 其中层状双金属氢 氧化物制备全过程在氮气保护下进行。 4.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述亚铁盐为FeCl2•4H2O、 铝盐为AlCl3• 6H2O； FeCl2•4H2O和AlCl3•6H2O的摩尔比为1.9~2.2:0.8~1.1； 混合溶液的溶剂为水； 所述滴 加碱， 调节pH具体为： 滴加的碱为1  M的NaOH溶 液， 调节溶 液最终pH值 为7.5~8.0。 5.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （1） ‑（3） 中采用的水均为除去 CO2的超纯水。 6.一种权利要求1所述茶多酚 ‑LDH纳米复合材料在制备肿瘤化学动力学治疗药物中应 用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113577301 B 2一种茶多 酚‑LDH纳米复合材料及其制备和应用 技术领域 [0001]本发明属于功能性复合材料及其制备和应用领域， 特别涉及一种茶多酚 ‑LDH纳米 复合材料及其制备和应用。 背景技术 [0002]近年来， 癌症的发病率与死亡率不断上升， 成为严重威胁人类生命的三大致死疾 病之一， 据国家癌症中心2019年发布的数据， 我国每天约有1万多人确诊癌症， 相当于平均 每分钟就有7个人患上癌症。 因此， 如何有效的治疗肿瘤至关重要。 [0003]常见的癌 症治疗方法有化疗、 放疗、 光热治疗、 光动力治疗、 化学动力学治疗等。 其 中， 化学动力学治疗(CDT)是通过催 化Fenton反应或类Fenton反应产生有毒的羟自由基( · OH)， 从而杀死癌细胞的一种新兴治疗 策略。·OH作为活性氧(ROS)的一种， 与其他活性氧相 比， 具有较高的标准氧化还原电位(E( ·OH/H2O)＝2.8V)， 对肿瘤细胞的氧化损伤更大。 因 此， 可以考虑在癌细胞中引入含有 铁离子的催化剂， 利用肿瘤中高含量的H2O2及弱酸性的微 环境， 触发Fenton反应， 从而治疗肿瘤。 在Fenton反应体系 中， Fe2+催化内源性H2O2产生· OH， 同时被氧化为Fe3+， 然而Fe3+参与Fenton反应的活性低于Fe2+， 为了加快Fe3+/Fe2+的转化 效率， 提高CDT的治疗效果， 在F enton反应体系中引入 还原性物质是一种有效的方法。 [0004](‑)‑Epigallocatechin ‑3‑O‑gallate(EGCG)， 一种具有代表性的绿茶多酚， 有研 究报道表明EGCG可作为还原性物质加速Fe3+/Fe2+的转化， 提高Fenton反应效果。 此外， EGCG 也可作为一种新型的化疗药物使用， 但化疗药物 通常受血液循环时间短和非特异性生物分 布的限制， 而纳米材料具有延长循环半衰期， 增强通透性和生物安全性等优点。 因此， 将药 物与纳米材料相结合可以增加癌细胞中药物的浓度， 提高化疗效果， 同时避免对正常细胞 的侵害。 [0005]层状双金属氢氧化物作为一类最具代表性的二维纳 米材料， 在催化及 生物医学等 领域引发了广泛关注。 LDH由带正电荷的类似水镁石层组成， 层板由M(OH)6八面体单元组 成， 层间含有阴离子和水分子， 通式为： [M2+ 1‑xM3+ x(OH)2]x+(An‑)x/n·mH2O， 其中M2+， M3+分别代 表二价和三价金属阳离子(例如， M2+： Fe2+， Mg2+， Zn2+， Ni2+， Ca2+， Cu2+等； M3+： Al3+， Fe3+等)， An‑ 代表层间阴离子(例如， Cl‑， CO32‑， NO32‑， SO42‑等)。 因此， LDH独特的配位结构使氢氧化物层 可以具有各种金属成分， 除此之外， 还具有较高的载药能力、 良好的生物相容性、 生物可降 解性、 pH响应等特性。 [0006]LDH虽具有良好的生物安全性， 可与一些化疗药物结合用于肿瘤治疗， 但该类纳 米 复合平台由于缺乏靶向分子， 难以在肿瘤部位积累， 故治疗效果往往不太理想。 因此本发明 提供了一种HA靶向的双金属氢氧化物 ‑超小铁纳米材料及其制备和 应用， 本发明克服现有 技术难以在肿瘤部位特异性积累的缺陷， 可以特异性识别肿瘤细胞表面的CD44受体， 提高 肿瘤细胞内药物浓度， 增强细胞 杀伤力， 从而提高肿瘤治疗效果。 [0007]检索国内外文献尚未发现有关于茶多酚 ‑LDH纳米复合平台的制备及其肿瘤协同