(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110939699.8 (22)申请日 2021.08.16 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114159475 A (43)申请公布日 2022.03.11 (66)本国优先权数据 202110808366.1 2021.07.16 CN (73)专利权人 中山大学肿瘤防治中心 （中山大 学附属肿瘤医院、 中山大 学肿瘤 研究所） 地址 510060 广东省广州市越秀区东 风东 路651号 (72)发明人 徐瑞华　赵霞　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 专利代理师 段卉 (51)Int.Cl. C12N 1/20(2006.01) A61K 35/74(2015.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/04(2006.01) A23L 33/135(2016.01) A23L 2/52(2006.01) A23K 10/18(2016.01) C12R 1/01(2006.01) (56)对比文件 US 20193 65829 A1,2019.12.0 5 WO 202010 6983 A1,2020.0 5.28 CN 110267651 A,2019.09.20 CN 1078475 31 A,2018.0 3.27 TW 202117000 A,2021.0 5.01 CN 110063970 A,2019.07.3 0 CN 109966320 A,2019.07.0 5 Parker等.The Genus Al istipes: Gut Bacteria W ith Emergi ng Implications to Inflammation, Cancer, and Mental Health ”. 《Frontiers i n Immunology》 .2020,第1 1卷 陈平等.肠道菌 群和免疫检查 点抑制剂治 疗 关系研究进 展. 《中国肿瘤临床》 .2019,(第24 期), 审查员 马雅婷 (54)发明名称 一种细菌在制备免疫检查点抑制剂的增效 剂中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种细菌在制备免疫检查点 抑制剂的增效剂中的应用。 本发 明通过使用人体 内源性肠道细菌单菌口服制剂， 联合免疫检查点 抑制剂， 由内源性肠道菌刺激产生的抗肿瘤免疫 保护反应， 显著增强免疫检查点抑制剂对多个瘤 种的药效， 且安全性更好， 延长癌症患者整体存 活时间， 提高癌症免疫治疗人群的响应率， 扩大 癌症免疫 治疗的受益肿瘤患者人群 。 权利要求书1页 说明书13页 序列表1页 附图7页 CN 114159475 B 2022.09.13 CN 114159475 B 1.一种细菌作为活性成分在制备肿瘤治疗上的免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用， 其特征在于， 所述细菌为芬氏别样杆菌( Alistipesfinegol dii)， 其保藏于德国DSM微生物 和细胞培养物保藏中心， 保藏号为DSM  17242的芬氏别样杆菌； 所述免疫检查点抑制剂为 PD‑1单抗或CTLA ‑4单抗。 2.一种制剂在制备肿瘤治疗上的免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用， 其特征在于， 所述制剂为将有效量的细菌， 加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂、 胶囊剂、 颗粒剂 或针剂； 其中 “药学上可接受的载体 ”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合 物的生物活性和性质的载体， 其中 “辅料”是指溶剂、 稀释剂或其它赋形剂、 分散剂、 表面活 性剂， 所述细菌为芬氏别样杆菌( Alistipesfinegoldii )， 其保藏于德国DSM微生物和细胞 培养物保藏中心， 保藏号为DSM  17242的芬氏别样杆菌； 所述免疫检查点抑制剂为PD ‑1单抗 或CTLA‑4单抗。 3.一种组合物在制备肿瘤治疗上的免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用， 其特征在 于 ， 所述组合物包含细菌和药学上可接受的载体 ， 所述细菌为芬氏 别样杆菌 (Alistipesfinegoldii )， 其保藏于德国DSM微生物和细胞培养物保藏中心， 保藏号为DSM   17242的芬氏别样杆菌； 所述免疫检查 点抑制剂为P D‑1单抗或CTLA ‑4单抗。 4.一种组合物在制备肿瘤治疗上的免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用， 其特征在 于 ， 所 述组 合 物包含配 制成 用作药 物的 的 细菌 ， 所 述 细菌为芬氏 别样杆 菌 (Alistipesfinegoldii )， 其保藏于德国DSM微生物和细胞培养物保藏中心， 保藏号为DSM   17242的芬氏别样杆菌； 所述免疫检查 点抑制剂为P D‑1单抗或CTLA ‑4单抗。 5.一种组合物在制备肿瘤治疗上的免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用， 其特征在 于， 所述组合物包含细菌， 并且任选地还包含药学上可接受的载体， 所述细菌为芬氏别样杆 菌(Alistipesfinegoldii )， 其保藏于德国DSM微生物和细胞培养物保藏中心， 保藏号为DSM   17242的芬氏别样杆菌； 所述免疫检查 点抑制剂为P D‑1单抗或CTLA ‑4单抗。 6.一种组合物在制备肿瘤治疗上的免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用， 其特征在 于， 其包含有效量的用于肿瘤治疗的细菌， 并且任选地包含药学上可接受的载体， 所述细菌 为芬氏别样杆菌( Alistipesfinegoldii )， 其保藏于德国DSM微生物和细胞培养物保藏中 心， 保藏号为DSM  17242的芬氏别样杆菌； 所述免疫检查点抑制剂为PD ‑1单抗或CTLA ‑4单 抗。 7.一种组合物在制备肿瘤治疗上的免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用， 其特征在 于， 其包含有效量的用于肿瘤治疗的的细菌活菌， 并且任选地包含药学上可接受的载体， 所 述细菌为芬氏别样杆菌( Alistipesfinegoldii )， 其保藏于德国DSM微生物和细胞培养物保 藏中心， 保藏号为DSM  17242的芬氏别样杆菌； 所述免疫检查点抑制剂为PD ‑1单抗或CTLA‑4 单抗。 8.根据权利要求1到7任一所述的应用， 其特 征在于， 所述细菌为细菌活菌 。 9.根据权利要求3到7任一所述的应用， 其特征在于， 所述组合物被制备成片剂、 胶囊 剂、 颗粒剂或针剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114159475 B 2一种细菌在制备免疫检查点抑制剂的增效剂中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及癌症治疗技术领域， 具体地， 涉及一种细菌在制 备免疫检查点抑制剂 的增效剂中的应用。 背景技术 [0002]恶性肿瘤是目前全球面临的最大问题之一， 在每年引发死亡的各类致死因素中， 恶性肿瘤位居 首位。 常规治疗方案， 如手术治疗， 放疗和化疗， 很难将肿瘤细胞完全清除， 复 发率高， 且放化疗等治疗手段因靶向性不强， 在杀死肿瘤细胞 的同时对正常的细胞也具有 杀伤作用， 对患者造成很大的伤害， 严重影响患者 生活质量。 [0003]相比于常规疗法， 肿瘤免疫疗法针对的靶标不是肿瘤细胞和组织， 而是人体自身 的免疫系统， 通过调节和激活人体免疫系统， 依靠自身免疫机清除肿瘤细胞， 包括转移至远 处的肿瘤 细胞， 对正常细胞毒副作用小， 极大改善晚期恶性肿瘤患者的预后和生活质量。 [0004]目前肿瘤免疫疗法多种多样， 其中免疫检查点抑制剂(immune  checkpoint   inhibitors， ICIs)疗法通过阻断被肿瘤细胞劫持的免疫抑制通路(如PD ‑L1/PD‑1和CTLA‑ 4/B7‑1)来重新活化T细胞， 重新激活机体的免疫系统对肿 瘤细胞的识别与清除能力， 具有 疗效好， 反应持久的优势， 开创了肿瘤治疗的新时代。 ICIs疗法在因缺乏治疗选择的多种肿 瘤类型的应用中引发了癌症治疗的变革， 成为癌症治疗的新里程碑。 [0005]目前， 接受ICIs治疗的患者在治疗中断仍后可长期缓解， 为某些患者增加了治愈 希望。 尤其在黑色素瘤患者中， 患者可以实现完全缓解， 即所有可见肿瘤转移灶完全消失。 ICIs单药在患者中响应率低的问题成为其目前发展和应用的最大瓶颈， 能够在单药ICIs治 疗中到达完全缓解的患者仅占有20％～ 40％， 亟需开 发增效免疫检查点抑制剂功效的联合 策略。 目前主流的联合策略包括手术、 化疗、 放疗、 靶向治疗等治疗手段与ICIs的联合疗法， 可产生协同作用， 增强ICIs的持久性和疗效， 克服ICIs的响应率低的问题。 尽管这些联合疗 法可在一定程度上提高ICIs的疗效和响应率， 但通常毒性 也会随之增 加。 [0006]在众多联合疗法 中， 通过操纵内源性肠道微生物辅助ICIs治疗的多项研究成为肿 瘤治疗领域中的里程碑事件。 肠道是人体内最大的淋巴器官， 存在超过70％的T细胞， 是绝 多数记忆T细胞的居住地。 寄居于肠道的肠道菌群通过与肠道免疫器官 的相互作用促进人 体免疫系统的发育， 平衡并奠定人体的免疫基调。 对于人体的防御系统和免疫系统来说， 细 菌和肿瘤均为 “非己”， 因此人体在对细菌和肿瘤的免疫反应中使用了同一套防御机制， 肠 道内源性细菌刺激的免疫反应同时具有抗肿瘤的潜能。 基于这一肠道菌群的抗肿瘤免疫交 叉理论及某些肠道细菌