(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110911464.8 (22)申请日 2021.08.10 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113599537 A (43)申请公布日 2021.11.05 (73)专利权人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 江峰　刘静　黄德春　陈维　 (74)专利代理 机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 专利代理师 刘红阳 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 31/4985(2006.01)A61K 47/54(2017.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 49/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) 审查员 辛铁钢 (54)发明名称 一种纳米聚集体及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种纳米聚集体及其制备方 法和应用， 所述纳米聚集体包括CPUL1和三苯基 膦衍生物； 所述制备方法为CPUL1和三苯基膦衍 生物分别溶于有机溶剂中， 得到CPUL1溶液和三 苯基膦衍生物溶液； 三苯基膦衍生物溶液中加入 去离子水， 初次搅拌得到混合溶液， 在所述混合 溶液中加入CPUL1溶液， 再次搅拌均匀后得到纳 米聚集体。 本发明的纳米粒子粒径均一， 可以延 长体内循环周期、 提高疏水药物的生物利用度， 且易通过肿瘤部位的EPR 效应， 在肿瘤部位积聚， 降低对正常组织的暴露， 更好地发挥抗肿瘤效 果。 权利要求书1页 说明书7页 附图11页 CN 113599537 B 2022.07.12 CN 113599537 B 1.一种纳米聚集体， 其特 征在于， 所述纳米聚集体包括CPUL1和三苯基膦。 2.根据权利要求1所述的纳米聚集体， 其特征在于， 所述纳米聚集体为球形形貌， 纳米 聚集体的粒径为5 ‑500 nm。 3.根据权利要求1 ‑2任一所述的纳米聚集体的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： （1） CPUL1和三苯基膦分别溶于有机溶剂中， 得到CPUL1溶液和三苯基膦溶液； （2） 三苯基膦 溶液中加入去离子水， 初次搅拌得到 混合溶液， 在混合溶液中加入步骤 （1） 中的CPUL1溶液， 再次搅拌均匀后得到纳米聚集体。 4.根据权利要求3所述的纳米聚集体的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 所述CPUL1 溶液和三苯基膦 溶液的摩尔浓度比为1 ‑100： 1‑100。 5.根据权利要求3所述的纳米聚集体的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 所述有机溶 剂为乙酸乙酯、 丙酮、 甲醇、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 丙酸乙酯、 乙酸丙酯、 二甲基亚砜或乙醇中 任意一种。 6.根据权利要求3所述的纳米聚集体的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中， 所述初次搅 拌和/或再次搅拌为磁力搅拌。 7.根据权利要求6所述的纳米聚集体的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中， 初次搅拌温 度为20‑80℃， 搅拌速度为5 0‑2000 rpm。 8.根据权利要求6所述的纳米聚集体的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中， 再次搅拌温 度为25‑60℃， 搅拌速度为10 0‑2500 rpm， 搅拌时间为0.5 ‑24 h。 9.根据权利要求6所述的纳米聚集体的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中， 纳米聚集体 中CPUL1和/或三苯基膦的摩尔浓度为0.16 ‑16 mM/L。 10.根据权利要求1 ‑2任一所述的纳米聚集体在制备肿瘤治疗药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113599537 B 2一种纳米聚集体及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及药物领域， 尤其涉及一种纳米聚集体及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]近年来恶性肿瘤的发病率逐年攀升， 已经成为威胁人类生命健康的严重疾病。 目 前， 有很多恶性肿瘤仍然没有很好的药物进行针对性的治疗， 化疗是目前临床上最广泛使 用的癌症治疗方式之一。 然而， 大多数化疗药物通常遇到水溶性差和缺 乏选择性或特异性 的不足， 这可能导致不令人满意的治疗 结果和严重的副作用， 例如在肿瘤组织中的低积累、 生物利用度差、 严重的耐药性、 对健康组织的副作用等。 [0003]TrxR1(thioredoxin  reductase  1， 硫氧还蛋白还原酶1)， 是一种可用于支持细胞 生长， 并保护它们免受导致氧化应激的氧自由基伤害的含硒酶。 TrxR1在多种原发性肿瘤 (如肝癌)细胞内高度 表达， 且与多种肿瘤的预后不良相关联； 对其抑制能阻止肿瘤形成， 抑 制肿瘤增殖和DNA复制， 对肿 瘤发生与 发展具有重要的生理意义。 CPUL1的结构记载在专利 CN201510894070.0中， 专利中的吡喃并[3,2 ‑α ]吩嗪衍生物即为CPUL1。 在Liao  J， Wang L， Wu Z， et al.Identification  of phenazine  analogue  as a novel scaffold  for  thioredoxin  reductase  I inhibitors  against Hep G2 cancer cell lines[J] .Journal of Enzyme Inhibition&M edicinal  Chemistry,2 019,34(1):1158.中研究表明， 吩嗪衍生物CPUL1是一种TrxR 1抑制剂。 [0004]线粒体被认为是癌症、 心血管和神经系统疾病新药设计 的最重要靶标之一。 体外 线粒体膜电位180～200mV时， 内侧带负电； 在活细胞和机体内略低， 为130～150mV。 利用亲 脂阳离子进行药物递送， 其中研究最为成功的是三苯基膦衍生物(TPP)。 TPP所含三个苯环 可增大分子表面积， 并形成离域正电荷， 可穿过线粒体双层疏水膜。 许多生物活性分子经 TPP修饰后， 显示出线粒体靶向性。 [0005]为了保留化疗药物的高效抗癌活性， 同时减少其对机体其他部位的毒副作用， 通 常将化疗药物与纳米载药递送系统联合使用。 这些纳米载体辅助药物递送系统建立了一种 新型的癌症治疗方法， 并在近年来取得了巨大的成就。 然而， 纳米载体辅助药物递送系统仍 然有其不可避免的缺点： 例如， 化疗 药物的载药率并不理想， 普遍低于10％(w/w)， 导致为了 达到药效， 需要注 射大量的纳米载体， 使病人的顺应性降低， 同时大多 数载体不但没有直接 的治疗效果， 还会导致在人体内的降解和新陈代谢过程中引起毒性和炎症； 此外， 不同形貌 的纳米载体的药物装载能力以及降解速率是不确定的， 因此， 整体治疗效果是不可知的。 发明内容 [0006]发明目的： 本发明的目的是提供一种载药率高、 粒径均一的纳米聚集体及其制 备 方法和应用； 本发明的另一 目的是提供一种纳米聚集体的制备方法； 本发明的另一 目的是 提供一种纳米聚集体在抗肿瘤药物中的应用。 [0007]技术方案： 本发明的纳米聚集体， 所述纳米聚集体包括CPUL1和三苯基膦衍生物，说　明　书 1/7 页 3 CN 113599537 B 3