(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110825673.0 (22)申请日 2021.07.21 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113501864 A (43)申请公布日 2021.10.15 (73)专利权人 江南大学 地址 214122 江苏省无锡市滨湖区蠡湖大 道1800号 (72)发明人 陈荆晓　金慧　杨影月　孙文静　 李新宇　陈敬华　陆之恒　伍毅阳　 (74)专利代理 机构 苏州市中南伟业知识产权代 理事务所(普通 合伙) 32257 专利代理师 夏苏娟 (51)Int.Cl. C07K 9/00(2006.01)A61K 9/14(2006.01) A61K 9/06(2006.01) A61K 38/14(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (56)对比文件 CN 102600067 A,2012.07.25 审查员 王烟岚 (54)发明名称 一种糖肽或药学上可接受的盐及其制备方 法与应用 (57)摘要 本发明提供了一种糖肽或药学上可接受的 盐及其制备方法与应用。 糖肽包含硫酸化修饰的 糖单元和多肽两部分， 糖肽在水溶液中可自组装 形成具有良好触变性的可注射水凝胶， 能够包 载 生长因子等蛋白质或多肽类药物， 可以提高药物 稳定性、 生物活性、 降低用药量。 糖肽也可以制备 成纳米粒， 具有抗肿瘤活性， 也可用作蛋白质或 小分子药物的载体 。 权利要求书1页 说明书17页 附图4页 CN 113501864 B 2022.11.08 CN 113501864 B 1.一种糖肽或其药学上可接受的盐， 其特征在于： 所述糖肽化学结构通式为式 （1） 所 示： 其中， n=2的整数， R1为硫酸基； R2为乙酰基； R3为芴甲氧 羰基； R4为CH2C6H5。 2.如权利要求1中所述的糖肽或其药学上可接受 的盐的制备方法， 其特征在于， 包括以 下步骤： 所述糖肽的化学结构通式为式 （1） ， 采用以下方法制备所述糖肽： 在反应溶剂中， 将糖 衍生物与多肽 在催化剂作用下反应得到所述糖肽； 所述反应溶剂为水、 DMF、 DMAc、 NMP和DMSO中的一种或多种。 3.如权利要求1中所述的糖肽或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物和/或肿瘤 转移药物中的应用； 所述肿瘤选自肝癌、 肺癌、 胃癌、 黑色素瘤。 4.如权利要求1中所述的糖肽或其药 学上可接受的盐在制备 药物载体中的应用。 5.一种糖肽水凝胶， 其特征在于， 所述糖肽水凝胶包括权利要求1中所述糖肽或药学上 可接受的盐。 6.如权利要求5 中所述的糖肽水凝胶在制备药物载体中的应用， 其特征在于， 所述药物 为蛋白质或多肽类药物。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述蛋白质或多肽类药物包括生长因子类 药物。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述生长因子类药物包括骨形态发生蛋 白、 血管内皮生长因子或 成纤维生长因子 。 9.一种糖肽纳米粒， 其特征在于， 所述糖肽纳米粒包括权利要求1中所述糖肽或药学上 可接受的盐。 10.如权利要求9中所述的糖肽纳米粒在制备药物载体中的应用， 所述药物为蛋白质或 小分子药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113501864 B 2一种糖肽或药学上可接受的盐及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药和材料技术领域， 尤其涉及 一种糖肽或药学上可接受的盐及 其制备方法与应用。 背景技术 [0002]蛋白聚糖(prot eoglycan)是人体内一系列结构高度复杂的生物 大分子， 主要 分布 于细胞外基质内和细胞膜表面。 细胞外基质中的蛋白聚糖储存、 激活多种影响细胞生长、 分 化的生长因子、 酶等。 细胞膜表面的蛋白聚糖则作为受体传导信号， 控制细胞与细胞外基 质、 细胞与细胞之间的相互作用。 在组织修复、 癌症发展(侵袭、 转移、 生长)等过程中， 蛋白 聚糖均发挥重要的生理学功能。 这些作用源于蛋白聚糖上不同结构 糖胺聚糖与蛋白质之间 可调的相互作用。 通过对这些相互作用过程的认识， 可以构建具备特殊生物活性的含糖材 料， 模拟蛋白聚糖功能。 利用含糖材料增强特定蛋白质功能， 可加速组织修复， 而通过抑制 蛋白质活性或与特定蛋白聚糖的作用竞争， 则能够抑制癌症的发展。 尽管一些研究采用硫 酸化壳聚糖、 含糖高分子等模拟 糖胺聚糖或蛋白聚糖活性， 制备为纳米粒或者水凝胶， 包载 并释放小分子化学药或者生长因子等生物药， 获得了良好的治疗效果。 但是这些天然、 半天 然或合成型高分子材料 的化学结构复杂， 制备可重复性相对较低， 难以保证每批次材料均 具有相同且稳定的化学结构， 对效果的重现性产生一定影响， 临床转化难度较高。 这些问题 成为阻碍含糖活性材 料在癌症治疗或组织工程临床转 化应用的瓶颈 。 [0003]人体组织缺损的修复和功能重建一直是临床上极具挑战的课题。 这是因为部分组 织或器官自身修复功能有限， 如骨骼、 大面积皮肤、 血管、 神经等。 组织移 植又受替代物供体 不稳定、 排斥反应、 并发症高发、 术后易 感染等问题限制。 近年来， 利用生长因子与水凝胶支 架相结合的组织工程策略是临床治疗和转化的重点。 水凝胶能够提供类似细胞外基质的环 境， 还可以包载促进细胞生长、 诱导干细胞分化的生长因子及其它类型药物， 加速创伤组织 的修复与重建。 [0004]生长因子是一类调节细胞生长、 分化的水溶性蛋白质或多肽， 对于细胞生理过程 具有极为重要的调控作用。 例如， 血管内皮生长因子(vascular  endothelial  growth  factor， VEGF)和成纤维细胞生长因子(fibroblast  growth factors， FGFs)可刺激血管分 化、 血管新生和组织修复； 骨形态发生蛋白(bone  morphogenetic  protein， BMP)可诱导新 骨和软骨的形成与生长。 在BMP家族中， 人重组BMP ‑2和BMP‑7已经被美国FDA批准， 在临床上 成功应用于脊椎融合、 颈椎前路手术等， 可显著提高骨修复速度。 但是， 生长因子类药物本 身价格昂贵、 半衰期短、 易变性 失活， 而且直接注射后易流 失， 难以保存在组织缺损部位。 这 导致药物使用剂量偏 高， 不仅成本居高不下， 也带来了临床应用的高风险， 如组织水肿、 排 斥、 异位增生 等问题。 [0005]多肽水凝胶是受到广泛研究关注的一类材料， 其生物相容性好， 能为细胞的生长 提供适宜的环 境， 并且在体内可降解。 通过分子间的氢键、 亲疏水作用、 π ‑π堆积等物理作用 力驱动， 多肽能够自组装形成三维结构的水凝胶。 由于物理作用相对共价化学键较弱， 这类说　明　书 1/17 页 3 CN 113501864 B 3