(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110737199.6 (22)申请日 2021.06.30 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113461754 A (43)申请公布日 2021.10.01 (73)专利权人 沈阳药科大学 地址 117004 辽宁省本溪市高新 技术产业 开发区华佗大街26号 (72)发明人 孙进　罗聪　李畅　王秋　李丹　 何仲贵　 (74)专利代理 机构 沈阳东大知识产权代理有限 公司 21109 专利代理师 李珉 (51)Int.Cl. C07H 15/252(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 47/10(2006.01)A61K 9/51(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 10864109 2 A,2018.10.12 Yongjun Wang et al. .Disulfide Bo nd Bridge I nsertion Turns Hydrophobic Anticancer Prodrugs i nto Self-As sembled Nanomedicines. 《Nan o Lett.》 .2014,第14卷第 5577−5583页. Yongjun Wang et al. .Disulfide Bo nd Bridge I nsertion Turns Hydrophobic Anticancer Prodrugs i nto Self-As sembled Nanomedicines. 《Nan o Lett.》 .2014,第14卷第 5577−5583页. 牟全兵.含 核苷类似物药物的精准纳米 输送 系统的构建及其 抗肿瘤研究. 《中国优秀博硕士 学位论文全文数据库(博士) 工程科技 Ⅰ辑》 .2020,(第01期),第B016 -144页. 审查员 冯媛 (54)发明名称 一种碱基修饰的阿霉素前药及其制备方法 和应用 (57)摘要 一种碱基修饰的阿霉素前药及其制备方法 和应用， 属于药物制剂新辅料和新剂型领域， 具 体提供一种碱基修饰的阿霉素前药， 并将该前药 与核苷类似物共组装制备成纳米粒。 通过氢键作 用力结合的方式实现碱基修饰的阿霉素前药与 核苷类似物的高效共 载和共同递送。 本发明方法 还原敏感前药的设计降低了阿霉素的心脏毒性， 能有效应对肿瘤细胞微环境的氧化还原异质性， 制得的纳米粒子粒径小而均一， 有利于纳米粒通 过渗透与 滞留增强 效应富集于肿瘤部位， 更易于 表面修饰， 可通过PEG修饰以延长纳米粒在血液 中的循环时间， 超高的载药量， 有利于减小辅料 相关的不良反应和毒性。 本发明方法制备工艺简单， 易于放大生产。 权利要求书2页 说明书8页 附图10页 CN 113461754 B 2022.08.23 CN 113461754 B 1.一种碱基修饰的阿霉素前药， 其特征在于， 是将阿霉素与碱基修饰剂以敏感键为桥 连分别通过酰胺键和酯键连接， 其结构为： 其中： 敏感键为单硫键、 二硫键、 酮缩 硫醇键或腙 键； [N]表示碱基修饰剂， 为腺嘌呤、 鸟嘌呤、 尿嘧啶或胸腺嘧啶。 2.根据权利要求1所述的碱基修饰的阿霉素前药， 其特征在于， 所述的碱基修饰的阿霉 素前药为采用尿嘧啶为碱基修饰剂， 二硫键为敏感键的阿霉素 ‑尿嘧啶前 药， 其结构为： 3.一种权利要求1所述的碱基修饰的阿霉素前药的制备方法， 其特征在于， 包括如下步 骤： (1)亚二硫基二乙酸在乙酸酐作用下脱水缩合制得亚 二硫基二乙酸酐； (2)在碱性条件下， 碱基修饰剂与碳酸乙烯酯反应； 所述的碱基修饰剂为腺嘌呤、 鸟嘌 呤、 尿嘧啶或胸腺嘧啶； (3)将步骤1中制得的亚二硫基二乙酸酐和步骤2中制得的产物混合， 加入DIPEA， 经酯 化反应得到亚 二硫基二乙酸 桥连的碱基修饰剂； (4)将步骤3中得到的产物， 在HATU作用下， 和阿霉素进行酰胺化反应得到终产物碱基 修饰的阿霉素 前药。 4.一种权利要求1或2所述的碱基修饰的阿霉素前药的应用， 其特征在于， 用于制备碱 基修饰的阿霉素 前药‑核苷类似物共组装纳米粒和/或应用于制备治疗抗肿瘤的药物。 5.一种碱基修饰的阿霉素前药 ‑核苷类似物共组装纳米粒， 其特征在于， 采用权利要求 1所述的碱基修饰的阿霉素前药、 核苷类似物和P EG， 通过氢键作用力为主， 疏水作用力为辅 的非共价作用力形成的共载纳米粒。 6.根据权利要求5所述的一种碱基修饰的阿霉素前药 ‑核苷类似物共组装纳米粒， 其特 征在于， 所述的碱基修饰的阿霉素前药与核苷类似物的摩尔比为(5～1):1； P EG的质量比为 (碱基修饰的阿霉素前药+核苷类似物+PEG)总质量的10 ‑20wt％； 形成的共组装纳米粒， 其 粒径小于120nm， 多分散指数小于 0.2。 7.根据权利要求6所述的一种碱基修饰的阿霉素前药 ‑核苷类似物共组装纳米粒， 其特权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113461754 B 2征在于， 所述的碱基修饰的阿霉素前药为阿霉素 ‑尿嘧啶前药， 核苷类似物为阿糖胞苷； 阿 霉素‑尿嘧啶前药与阿糖胞苷的摩尔比为(5～1):1； PEG的质量比为(碱基修饰的阿霉素前 药+核苷类似物+PEG)总质量的20％。 8.根据权利要求7所述的一种碱基修饰的阿霉素前药 ‑核苷类似物共组装纳米粒， 其特 征在于， 所述阿霉素 ‑尿嘧啶前 药与阿糖胞苷的摩尔比为2:1。 9.一种权利要求5～8任一项所述的碱基修饰的阿霉素前药 ‑核苷类似物共组装纳米粒 的制备方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 将碱基修饰的阿霉素前药、 核苷类似物与PEG加入到溶剂中溶解完全， 在搅拌条件下， 将该溶液缓慢滴加到 碱性的去离 子水中， 自发形成均匀的纳米粒分散液； 其中， 所述的碱基修饰的阿霉素前药浓度 为1mg/mL～10mg/mL， 核苷类似物浓度为1mg/ mL～10mg/mL， PEG的质量比为(碱基修饰的阿霉素前药+核苷类似物+PEG)总质量的10 ‑ 20wt％； 所述的PEG为DSPE ‑PEG、 TPGS、 PL GA‑PEG或PE‑PEG， 所述PEG的分子量为1000、 2 000或 5000。 10.一种权利要求5～8任一项所述的碱基修饰的阿霉素前药 ‑核苷类似物共组装纳米 粒的应用， 其特征在于， 应用于制备药物传递系统、 制备抗肿瘤药物和/或应用于制备注射 给药、 口服给 药或局部给 药系统。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113461754 B 3