(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110718437.9 (22)申请日 2021.06.28 (71)申请人 烟台大学 地址 264005 山东省烟台市莱山区清泉路 30号 (72)发明人 王爱萍　王良霄　于雅雯　吕亚男　 王思琪　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种治疗脑胶质瘤的新化合物及其制备和 应用 (57)摘要 本发明涉及化合物3 ‑甲基‑4‑氧代‑3,4‑二 氢咪唑并[5,1 ‑d][1,2,3,5]四嗪 ‑8‑羧酸正十六 酯及其制备方法或其应用， 本发 明通过实验制备 化合物3‑甲基‑4‑氧代‑3,4‑二氢咪唑并[5,1 ‑d] [1,2,3,5]四嗪 ‑8‑羧酸正十 六酯， 并对 化合物进 行确认， 同时通过体内和体外研究， 证实所述化 合物对胶质瘤， 特别是抗 耐药性胶质瘤具有较好 的治疗效果。 权利要求书1页 说明书7页 附图5页 CN 114014862 A 2022.02.08 CN 114014862 A 1.一种具有式 Ⅰ结构式的化 合物： 2.权利要求1所述化合物的制备方法， 其特征在于所述方法步骤如下： 称取替莫唑胺酸 溶于二氯亚砜(SOCl2)中， 滴加 二甲基甲酰胺(DMF)， 然后将体系升温至100℃， 回流状态搅 拌反应； 待体系冷却后， 减压浓缩蒸除溶剂， 得淡黄色固体产物， 将正十六醇溶于无水二氯 甲烷(DCM)中， 加入三乙胺(Et3N)， 然后将体系降至适合温度， 搅拌下慢慢加入前述淡黄色 固体产物， 升至室温搅拌反应； 向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液， 分液， 将有机相使用无水 硫酸钠干燥， 过滤滤渣， 滤液于旋转蒸发仪减压浓缩， 硅胶柱层析分离， 得权利要求 1所述化 合物。 3.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于方法中所述硅胶柱层析洗脱剂采用石油 醚： 乙酸乙酯进行洗脱。 4.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于方法中所述硅胶柱层析洗脱剂采用石油 醚： 乙酸乙酯的比例为3:1。 5.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于方法中所述将体系降至适合温度， 其温度 是0℃。 6.一种权利要求1所述 化合物， 其在制备治疗胶质瘤药物中的用途。 7.根据权利要求6所述用途， 其特 征在于所述胶质瘤为 抗耐药性胶质瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114014862 A 2一种治疗脑胶质瘤的新化合物及其制备和应用 技术领域 [0001]本发明属于医药领域， 具体涉及化合物 Ⅰ， 化学名称： 3 ‑甲基‑4‑氧代‑3,4‑二氢咪 唑并 [5,1‑d][1,2,3,5]四嗪 ‑8‑羧酸正十六酯及其制备 方法或其应用。 背景技术 [0002]胶质瘤是一种原发性脑肿瘤， 其恶性程度高， 约占所有原发性神经系统肿瘤的 30％。 致死率在35岁以下的全部恶性肿 瘤中居第二位。 其中， 多形性胶质母细胞瘤(GBM)又 占脑胶质瘤的一半以上， 其恶性程度最高， 每年的发病率约为百万分之五。 因为GBM生长快 速， 侵袭性强， 仅靠手术很难完全切除， 这使得脑胶质瘤极易在术后复发。 [0003]替莫唑胺是口服新型烷化剂类抗肿瘤药物， 具有广谱抗肿瘤活性， 可通过血脑屏 障， 生物利用度接近100％， 可有效治疗新诊断及复发的胶质 母细胞瘤和间变性星形细胞 瘤， 延长患者生存期 。 目前脑胶质瘤的治疗模式仍为以手术为主的多 学科综合治疗， 即外科 手术加术后放射治疗、 化学治疗等， 这也是当前脑胶质瘤治疗的金标准， 临床实践证明化疗 可以有效提高恶性胶质瘤患者的生存时间与生存率。 [0004]替莫唑胺通过攻击肿瘤细胞的DNA， 致使DNA发生烷基化， 肿瘤细胞DNA产生交联， 从而诱导癌细胞死亡。 有研究表明， 用替莫 唑胺治疗人脑胶质瘤的有效率约为45％； 其中， 脑胶质瘤对替莫唑胺产生耐药性是导致化疗失败的最主要原因。 有文献研究发现， 脑胶质 瘤产生耐药性不是由单一因素影响导致的， 主要包括DNA损伤修复， 肿瘤细胞中促癌与抑癌 基因的表达， 化疗药物刺激后机体的应激反应以及药物对组织的渗透性 等方面。 [0005]如何降低替莫唑胺的耐药性是提高治疗脑胶质瘤重点研究方向， 近期科研人员研 究认为相 较于传统疗法而言， 个体化的化疗方案可以降低胶质瘤对药物的耐药性， 增加疗 效， 改善患者的预后， 同时发现胶质瘤对替莫唑胺耐药性机制进展有助于找到某些导致肿 瘤复发的新靶点， 为胶质瘤的治疗提供有效的新方案。 本发明通过针对相关分子的进一步 研究， 发现新 化合物对耐药性降低提供新的思路。 发明内容 [0006]本发明的目的在于提供一种新化合物， 化合物 Ⅰ， 化学名称： 3 ‑甲基‑4‑氧代‑3,4‑ 二氢咪唑并[5,1 ‑d][1,2,3,5]四嗪 ‑8‑羧酸正十六酯， 说明书中也简称为TMZ ‑16E， 其具有 式Ⅰ结构式： [0007] [0008] [0009]本发明的化合物用HPLC或UPLC测定时， 该化合物纯度为至少80％， 优选纯度为至 少 90％， 更优选纯度为至少95％， 最优选纯度为至少98％。说　明　书 1/7 页 3 CN 114014862 A 3