(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110913922.1 (22)申请日 2021.08.10 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113663079 A (43)申请公布日 2021.11.19 (73)专利权人 山东大学 地址 250014 山东省济南市历城区山大南 路27号 (72)发明人 崔基炜　张贵强　于群　郝京诚　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 孙维傲 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 41/00(2020.01)A61K 31/4745(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) 审查员 康鹏程 (54)发明名称 一种无载体自组装纳米粒子及其制备方法 和应用 (57)摘要 本发明涉及生物医药技术领域， 具体涉及一 种无载体自组装纳米粒子及其制备方法和应用。 无载体自组装纳米粒子由光敏剂以及咪唑并喹 啉类Toll样受体激动剂两种药物分子构成， 制备 方法简单， 同时解决了两个疏水性药物分子水溶 性差、 生物利用度低的问题。 相比于其它对照组， 光敏剂二氢卟吩与Toll样受体激动剂纳米粒子 (Ce6‑IMDQ NPs)显示出更好地原位肿瘤清除作 用， 并且能够通过光动力 ‑免疫联合治疗显著抑 制远端肿瘤的生长 。 权利要求书1页 说明书6页 附图3页 CN 113663079 B 2022.09.30 CN 113663079 B 1.一种无载体自组装纳米粒子， 其特征在于， 由光敏剂以及咪唑并喹啉类激动剂两种 药物分子构成； 所述纳米粒子形貌规整、 尺寸均一， 粒径在18 0nm左右； 所述自组装纳米粒子 光照后实现光动力 ‑免疫联合治疗的有效结合； 所述无载体自组装纳米粒子的制备方法包括： 分别将光敏剂、 咪唑并喹啉类激动剂溶 于有机溶剂， 混合后加入水中， 继续反应， 离心即可； 所述光敏剂为 二氢卟吩； 所述有机溶剂溶 液与水的体积比为1:4 ‑1:10。 2.根据权利要求1所述无载体自组装纳米粒子， 其特征在于， 所述咪唑并喹啉类激动剂 为一类Toll样受体7/8激动剂， 包括咪喹莫特、 雷西莫特、 Gardiquimod中的任意一种或多 种。 3.根据权利要求1所述无载体自组装纳米粒子， 其特征在于， 所述二氢卟吩与咪唑并喹 啉类激动剂质量比为0.5 ‑10:1。 4.权利要求1所述无载体自组装纳米粒子， 其特征在于， 光敏剂溶液的浓度为1 ‑10mg/ mL， 咪唑并喹啉类激动剂溶 液的浓度为1 ‑4mg/mL。 5.权利要求1所述无载体自组装纳米粒子， 其特征在于， 所述有机溶剂为二甲基亚砜、 N,N‑二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、 乙腈、 乙酸乙酯中的任意 一种或多种。 6.一种药物组合物或药物制剂， 其特征在于， 包括权利要求1至5中任一项所述无载体 自组装纳米粒子 。 7.一种药物载体或药物递送系统， 其特征在于， 包括权利要求1至5中任一项所述无载 体自组装纳米粒子 。 8.权利要求1至5中任一项所述无载体自组装纳米粒子和/或权利要求6所述药物组合 物或药物制剂和/或权利要求7所述药物递送系统在制备预防和/或治疗癌症和/或肿瘤的 药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 权利要求1至5 中任一项所述无载体自组装 纳米粒子和/或权利要求6所述药物组合物或药物制剂和/或权利要求7所述药物递送系统 在制备预防和/或治疗乳腺癌细胞的药物中的应用。 10.根据权利要求8所述的应用， 其特征在于， 权利要求1至5中任一项所述无载体自组 装纳米粒子和/或权利要求6所述药物组合物或药物制剂和/或权利要求7所述药物递送系 统在制备抑制乳腺癌细胞生长的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113663079 B 2一种无载体自组装纳米粒子及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及 生物医药技术领域， 具体涉及 一种无载体自组装纳 米粒子及其制备方 法和应用。 背景技术 [0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解， 而不必然 被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技 术。 [0003]癌症等重大疾病严重威胁着人类健康， 造成重大的人员死亡和经济损失。 目前， 常 用的癌症治疗手段主要 是手术、 化学疗法、 放射疗法、 光热疗法、 光动力疗法和免疫疗法。 免 疫疗法是通过触发和训练宿 主免疫系统攻击肿瘤细胞而达到治疗目的的方法， 由于其在抑 制肿瘤复发和转移方面具有独特 的优势而受到广泛关注。 肿瘤疫苗、 过继性免疫疗法和免 疫检查点阻断等免疫治疗方法已经在多种类型的肿瘤治疗中获得了令人鼓舞的临床结果。 但是， 脱靶效应、 肿瘤部位的低免疫原性以及细胞毒性T淋巴细胞(CTL)浸润不足等问题限 制了其更广泛的应用。 目前只有20％的患者可以从免疫疗法中受益， 并且大部分治疗后的 患者由于非特异性免疫反应而出现副作用(胃肠道炎症、 细胞因子风 暴等)。 [0004]随着纳米技术的飞速发展， 研究者已开发出多种纳米载体系统(例如， 脂质体、 聚 合物纳米颗粒、 金属有机骨架和无机纳米颗粒等)， 用来递送不同治疗剂来抑制肿瘤并降低 对机体的毒副作用。 [0005]发明人发现， 现有纳 米载体系统存在药物负 载量低， 需要预先碱化处理， 导致制备 过程复杂繁琐， 生物相容性和稳定性较差等缺点。 而且， 纳米载体的引入也会带来免疫原 性 和毒性等问题。 此外， 对于含有光敏剂的药物， 只能在激光照射的位置发挥作用， 无法对远 端或者体内其 他部位肿瘤 细胞产生作用， 因此效果受限。 发明内容 [0006]为了解决现有纳米载体系统存在的药物负载量低， 需要预先碱化处理， 导致制 备 过程复杂繁琐， 生物相容性和稳定性较差等缺点， 以及引入纳米载体带来免疫原 性和毒性， 无法对远端肿瘤生效的问题， 本发明提出一种无载体自组装纳米粒子及其制备方法和应 用， 通过将光敏剂和咪唑并喹啉类Toll样受体激动 剂两种药物分子作为活性成分构筑无载 体自组装纳米粒子， 可以在不使用碱试剂的前提下制备成稳定性好的纳米粒子， 降低制备 复杂度， 提高生产效率。 同时该纳米粒子解决了两个疏水性药物水溶性差、 生物利用度低的 问题， 相比于其它对照组， 二氢卟吩与Toll样 受体激动剂纳米粒子(Ce6 ‑IMDQ NPs)显示出 更好地原位肿瘤清除作用， 并且通过光动力 ‑免疫联合治疗显著抑制远端肿瘤的生长 。 [0007]具体地， 本发明是通过如下 所述的技 术方案实现的： [0008]本发明第一方面， 提供一种无载体自组装纳米粒子， 由光敏剂以及咪唑并喹啉类 激动剂两种药物分子构成。说　明　书 1/6 页 3 CN 113663079 B 3