(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110823324.5 (22)申请日 2021.07.21 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113546170 A (43)申请公布日 2021.10.26 (73)专利权人 福州大学 地址 350108 福建省福州市闽侯县福州大 学城乌龙江北 大道2号福州大 学 (72)发明人 陈名懋　付玉磊　刘 　石贤爱　 朱郑佳　 (74)专利代理 机构 福州元创专利商标代理有限 公司 35100 专利代理师 蔡学俊 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01)A61K 33/243(2019.01) A61K 47/61(2017.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 49/00(2006.01) A61K 49/12(2006.01) 审查员 张景雅 (54)发明名称 一种无载体纳米诊疗剂及其制备方法和应 用 (57)摘要 本发明公开了一种无载体纳米诊疗剂及其 制备方法和应用， 该纳米诊疗剂 采用顺铂前药和 光热剂为双配体， 选择具有核磁响应性的金属 Gd3+为金属离子， 通过配位自组装及表面靶向修 饰制备而成。 本发明制备的纳米诊疗剂具备良好 的NIRF/MRI成像特性， 并具有还原响应性和近红 外光响应性释放药物能力， 可实现多模成像引导 的光热/化疗协同抗肿瘤作用。 权利要求书1页 说明书4页 附图4页 CN 113546170 B 2022.09.13 CN 113546170 B 1.一种无载体纳米诊疗剂， 其特征在于： 所述无载体纳米诊疗剂由六水合醋酸钆、 顺铂 前药和光热剂制得的纳米自组装体和靶向分子构成； 其制备方法包括以下步骤： ①将六水合醋酸钆、 顺铂前药和光热剂依次加入二甲基甲酰胺/乙醇溶液中， 再向混合 液中加入聚乙烯吡咯烷酮， 于反应釜中反应2 ‑12 h， 反应温度为80 ‑260℃， 离心收集沉淀， 并用无水乙醇清洗， 获得纳米自组装体； ②将步骤①得到的纳米自组装体和靶向分子分别溶解于HEPES溶液， 再将靶向分子溶 液加入纳米自组装体溶液中， 室温反应1 ‑24 h， 离心收集沉淀， 并用HEPES溶液清洗， 离心收 集沉淀即得 无载体纳米诊疗剂； 所述顺铂前药为羧基化顺铂衍生物Pt(IV) ‑SA； 所述光热剂为Cypate； 所述靶向分子为透明质酸、 抗体、 核酸 适配体、 转铁蛋白、 RGD多肽中的任意 一种。 2.根据权利要求1所述的无载体纳米诊疗剂， 其特征在于： 所述六水合醋酸钆、 顺铂前 药和光热剂的摩尔比为1： 0.1 ‑1： 0.05‑1。 3.根据权利要求1所述的无载体纳米诊疗剂， 其特征在于： 所述纳米自组装体与靶向分 子的质量比为1： 0.5 ‑10。 4.根据权利要求1所述的无 载体纳米诊疗剂， 其特 征在于： 所述H EPES溶液的pH为7.4。 5.如权利要求1所述的无 载体纳米诊疗剂在制备肿瘤诊疗剂中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113546170 B 2一种无载体纳米诊疗剂及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于纳 米生物材料技术领域， 具体涉及一种无载体纳米诊疗剂及其制备方 法和应用。 背景技术 [0002]癌症是危害人类健康的重大疾病， 癌症的早期诊断和及时治疗是提高患者治愈率 的有效途径。 在肿 瘤成像方面， 近红外荧光成像 （NIRF） 技术因其具备高灵敏、 非侵入、 实时 性、 背景噪声低、 多色分析等优势， 在肿瘤 诊断中发挥着 重要作用。 磁共振成像 （MRI） 是目前 癌症早期诊断最有效的医学诊断手段之一， 由于肿瘤组织和正常组织之间表现出来的差异 较小， 常采用Gd3+等造影剂增强MRI图像对比度， 以提高诊断效率。 在肿瘤治疗方面， 多数癌 症通过单一手术治疗无法根治， 需要化疗、 放疗、 光热治疗等辅助根除机体内残余的癌细 胞， 从而提高外科手术的治愈率。 研究表明， 将近红外光热疗联合化疗， 可显著提高化疗药 物的细胞毒作用， 实现光热/化疗的协同作用。 [0003]但是， 目前临床使用的诊疗试剂常因水溶性、 靶向性、 稳定性较差以及多药耐药性 等问题限制了它们的诊疗效果。 因此， 科学家 提出了纳米诊疗一体化， 运用纳米载体将诊断 和治疗试剂同时靶向输送到肿瘤部位， 将诊断与治疗有机结合， 实现肿瘤的个性化诊疗。 然 而， 纳米药物载体虽然提高了药物的生物利用度和靶向性， 但载体本身的生物毒性和体内 代谢机制不明等问题大 大限制了其应用。 [0004]利用具有功能的金属离子与诊疗剂中N、 O、 S等元素之间的强配位作用， 构建无载 体纳米诊疗剂， 具有易于合 成、 尺寸可控、 载药量高、 功能多样且可调等优点， 同时可避免载 体引入导致的安全问题及 对人体产生的额外代谢负 担等。 本发明选用具有NI RF成像功能的 光热剂及顺铂前药为配体， 以具有MRI成像功能的Gd3+为金属离子， 通 过金属‑有机分子的配 位自组装及表面修饰制备无载体纳米诊疗剂， 实现NIRF/MRI多模成像及光热/化疗协同抗 肿瘤作用。 发明内容 [0005]针对现有技术所存在的问题和需求， 本发明的目的在于提供一种无载体纳米诊疗 剂及其制备方法和应用， 该纳米诊疗剂可主动靶向肿 瘤组织， 实现NIRF/MRI多模成像及光 热/化疗协同抗肿瘤作用。 [0006]为实现上述目的， 本发明采用如下技 术方案： [0007]一种无载体纳米诊疗剂， 所述无载体纳米诊疗剂由六水合醋酸钆、 顺铂前药和光 热剂制得的纳米自组装体和靶向分子构成； [0008]其制备方法包括以下步骤： [0009]①将六水合醋酸钆、 顺铂前药和光热剂依次加入二甲基甲酰胺/乙醇 （DMF/EtOH） （V:V=5:3） 溶液中， 再向混合液中加入聚乙烯吡咯烷酮 （PVP） ， 混合溶液中PVP终浓度为 23mg/mL， 于反应釜中反应2 ‑12h， 反应温度为80 ‑260℃， 离心收集沉淀， 并用无水乙醇清洗，说　明　书 1/4 页 3 CN 113546170 B 3