(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110797515.9 (22)申请日 2021.07.14 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113456837 A (43)申请公布日 2021.10.01 (73)专利权人 山西医科 大学 地址 030001 山西省太原市新建南路5 6号 (72)发明人 康建民　 (74)专利代理 机构 太原华弈知识产权代理事务 所 14108 专利代理师 李毅 (51)Int.Cl. A61K 49/14(2006.01) A61K 49/18(2006.01) A61K 49/22(2006.01)A61K 41/00(2020.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 47/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 112135676 A,2020.12.25 WO 2009017695 A1,20 09.02.05 CN 108159438 A,2018.0 6.15 CN 111281985 A,2020.0 6.16 E.Joo Yang等. “Room temperature manufacturi ng photo luminescent graphene quantum dots based o n MXenes”. 《Carbon》 .2020,第167 卷 刘超等.“MXene的功能化改性及其应用研究 进展”. 《复合材 料学报》 .2021,第38卷(第4期), 审查员 鲁众阳 (54)发明名称 一种尺寸可控的M Xene@BSA纳米诊疗剂及其 制备和应用 (57)摘要 本发明公开了一种尺寸可控的M Xene@BSA纳 米诊疗剂及其制备方法， 是先以化学刻蚀和超声 波辅助剥离技术将MAX相的Ti3AlC2材料刻蚀剥 离成大尺寸薄层MXene材料Ti3C2， 再通过超声探 针破碎仪对Ti3C2的纳米尺寸进行调控， 最后以 BSA包裹一定纳米尺寸的Ti3C2， 改善其生物相容 性， 得到粒径尺寸在30～200nm范围内可调的 MXene@BSA纳米诊疗剂， 不仅解决了现有M Xene粒 径尺寸与肿瘤部位渗透匹配性差， 以及生物毒性 大的问题， 而且具有在穿透深度更深的NIR ‑II窗 口实现PAI成像和光热治疗诊疗一体化的功能， 拓宽了Ti3C2 MXene纳米诊疗剂PAI成像的响应 区间。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 113456837 B 2022.12.02 CN 113456837 B 1.一种尺寸可控的MX ene@BSA纳米诊疗剂的制备 方法， 其特 征是： 1） 、 以含有LiF的浓HCl溶液作为刻蚀液， 将Ti3AlC2置于其中， 室温搅拌均匀， 升温至40 ～60℃搅拌反应24～3 6h， 对反应产物进行离心洗涤， 收集固体产物并干燥； 2） 、 将固体产物分散于去离子水中， 惰性氛围下超声处理， 经离心分离， 取上清液得到 Ti3C2溶液； 3） 、 将Ti3C2溶液稀释至浓度3mg/mL， 置于超声探针破碎仪中， 以功 率100W破碎10min， 破 碎过程中超声7s、 停3s； 离心取 上清液， 得到粒径8～3 0nm的MXene纳米片溶 液； 4） 、 向搅拌下的浓度1mg/mL的MXene纳米片 溶液中滴加浓度10mg/mL的BSA溶液， 室温反 应30min， 使用截留分子量30kDa的超 滤离心管离心洗涤， 冷冻干燥， 制备得到粒径20～70nm 的MXene@BSA纳米诊疗剂。 2.根据权利要求1所述的尺寸可控的MXene@BSA纳米诊疗剂的制备方法， 其特征是将 LiF溶解在6～12M的浓H Cl溶液中得到L iF质量浓度为2 ～15%的刻蚀液。 3.根据权利 要求1所述的尺寸可控的MXene@BSA纳米诊疗剂的制备方法， 其特征是在每 1mL刻蚀液中加入0.01～0.0 5g Ti3AlC2。 4.根据权利 要求1所述的尺寸可控的MXene@BSA纳米诊疗剂的制备方法， 其特征是所述 步骤1） 中， 是将反应产物洗涤至 离心后上清液的pH≥6， 并将收集的固体于 60℃下干燥。 5.根据权利 要求1所述的尺寸可控的MXene@BSA纳米诊疗剂的制备方法， 其特征是所述 步骤2） 中是以功率10 0～200W的超声持续处 理3～5h。 6.根据权利 要求1所述的尺寸可控的MXene@BSA纳米诊疗剂的制备方法， 其特征是纳米 Ti3C2与BSA的质量比为0.1～0.6∶ 1。 7.以权利要求1所述制备 方法制备 得到的尺寸可控的MX ene@BSA纳米诊疗剂。 8.权利要求7 所述尺寸可控的MX ene@BSA纳米诊疗剂在制备PAI成像诊疗剂中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113456837 B 2一种尺寸可控的MXene@BSA纳米诊疗剂及其制备和应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医学纳米材料技术领域， 涉及一种可以用于肿瘤诊疗一体化的纳 米诊疗剂， 特别是 涉及一种尺寸可控的MX ene@BSA纳米诊疗剂及其制备 方法。 背景技术 [0002]迄今为止， 癌症依然是各国死亡的主要原因， 也是延长预期寿命最重要的障碍。 “预防、 早诊、 早治 ”是近40年间癌症发生率和死亡率持续下降的关键(CA ‑Cancer. J.  Clin. 2018, 68: 7‑30.)。 [0003]然而， 目前仍缺乏针对肿瘤的早期诊断治疗临床方法。 传统X射线、 超声、 CT、 M RI和 PET等成像手段对早期肿瘤的定位、 定性难度较大， 且现有的临床治疗手段多为毒副作用较 大的放、 化疗， 极大程度上限制了肿瘤的精准诊疗效果。 因此， 寻找更安全高效的诊断和治 疗手段是迫切需要的。 [0004]随着纳米影像的持续发展， 光声成像(PAI)作为一种无损无创的医学影像技术， 综 合了光学成像高对比度和声学成像高空间分辨率的优势， 已成为当今世界研究的热点之 一。 [0005]与传统诊疗剂相比， 多功能纳 米材料具有独特的物理、 化学和生理性质， 并具有良 好的生物相容性和靶向性。 而肿瘤组织的血管具有异常增殖的特点： 血管密度高而管壁完 整性差， 间隙宽， 对大分子颗粒具有通透性且淋巴回流比较慢， 因此， 一定大小的纳米粒子 可以进入并停留于肿瘤组织， 实现在肿瘤组织中高效准确地富集， 这种效应被称为 “增强渗 透滞留(enhanced  permeability  and retention， EPR)效应 ”， 属于被动靶向效应(China   Oncology. 2019, 29(5): 328‑337.)。 [0006]研究表明， 纳米诊疗剂的粒径尺寸与肿瘤的匹配性是实现肿瘤部位高聚集、 长滞 留的重要因素之一(Nat.  Rev. Clin. Oncol. 2010, 7: 653‑64.； Annu.  Rev. Biomed.  Eng. 2012, 14: 1‑16.)。 当纳米颗粒较大时， 纳米诊疗剂会被困在细胞间的细胞外基质 中， 不会渗出血管太远， 渗透性较差； 而当纳米颗粒较小时， 纳米诊疗剂在肿瘤部位的停留 短， 特异性靶向效果较差。 因此， 对纳米诊疗剂粒径的精准调控， 是使纳米诊疗剂在肿瘤部 位实现高聚集深穿透， 进 而发挥最大作用的关键步骤。 [0007]近年来， 一种新型的二维纳米材料MXene因较大的表面积、 强的NIR吸收性能、 优良 的亲水性和表面功能可修饰性， 在生物医药 领域引起了较大的关注。 [0008]已有大量研究(Nanosc ale. 2017, 9: 17859‑17864； Chemistry  of Materials.   2017, 29: 8637‑8652.)表明， Ti3C2 MXene纳米材料具有优异的NIR ‑I窗口PAI成像性能和 光热消除肿瘤功能。 但以上研究均不能对Ti3C2 MXene纳米材料的粒径进行精准调控制备， 这将大大削弱纳米诊疗剂在肿瘤部位的富 集以及后续的诊疗效果。 [0009]此外， 目前的大多数纳米材料仅能在组织穿透较浅且存在背景吸收干扰的NIR ‑I 窗口(650～900nm)实现光声成像， 极大的限制了其在临床上的应用。 [0010]为了更好地贯彻 “预防、 早诊、 早治 ”的理念， 开发具有高穿透深度、 高信噪比的说　明　书 1/6 页 3 CN 113456837 B 3