(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110742390.X (22)申请日 2021.06.30 (71)申请人 南开大学 地址 300300 天津市南 开区卫津路94 号 (72)发明人 王欣　常芸　 (74)专利代理 机构 天津企兴智财知识产权代理 有限公司 12 226 专利代理师 王艳华 (51)Int.Cl. C07H 15/04(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 9/14(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) (54)发明名称 一种小分子糖基化四价铂类抗肿瘤化合物 制备纳米粒的方法 (57)摘要 本发明提供了一种小分子糖基化四价铂类 抗肿瘤化合物制备纳米粒的方法， 糖基化四价铂 化合物的结构通式为： 其中， R1为环己 烷、 金刚烷 中的一种， R2为葡萄糖、 甘露糖中的一 种， 将小分子糖基化四价铂化合物完全溶解于有 机溶剂中， 将水加入该有机溶剂中， 然后完全去 除有机溶剂， 即得到顺铂糖基化小分子的纳米颗 粒水溶液， 本发明将糖基基团引入顺铂母核， 设 计合成了一系列新型糖基化修饰顺铂类化合物，并将四种小分子化合物制成纳米粒子， 提高了药 物对肿瘤细胞的靶向性， 降低对正常细胞的毒副 作用， 提高了肿瘤细胞对药物的摄入量。 权利要求书3页 说明书10页 附图6页 CN 115536713 A 2022.12.30 CN 115536713 A 1.一种小分子糖基化四价铂化合物， 其特征在于： 小分子糖基化四价铂化合物的结构 通式为： 其中， R1为环己烷、 金刚烷中的一种， R2为葡萄糖、 甘露糖中的一种。 2.根据权利要求1所述的一种 小分子糖基化 四价铂化合物， 其特征在于： 小分子糖基化 四价铂化 合物为A1 ‑A4中的任意 一种： 3.权利要求1 ‑2任意一项所述的小分子糖基化 四价铂化合物的制备方法， 其特征在于： 包括如下步骤： (1)将顺铂溶于蒸馏水， 加热搅拌后再向反应体系中滴加双氧水， 滴加完毕后继续加热 搅拌， 降至 室温后， 置于冰箱结晶， 然后吸出上层澄清的溶液， 向反应瓶中加入蒸馏水， 加热 搅拌后， 再次置 于冰箱结晶， 弃去上清液， 干燥结晶物得到氧代顺铂； (2)将步骤(1)中得到的氧代顺铂溶于无水DMSO中， 加入酸酐后进行搅拌， 过滤除去黄 色不溶物， 将D MSO浓缩， 向浓缩物中加入有机溶剂， 析出黄 色固体， 离心弃掉上清液， 得到通 式为B的化 合物； (3)N2保护下， 将 通式为C的化合物 溶于无水DMF中， 加入TBTU和Et3N形成混合物， 室温搅 拌后， 分批加入通式为B的化合物， 室温避光反应， 浓缩旋干有机溶剂， 浓缩物经柱层析纯化 得到通式为D的化 合物； (4)将通式为D的化合物溶于三氟乙酸的二氯甲烷溶液中， 室温下反应原料消耗完毕， 浓缩有机溶剂， 然后向浓缩物中加入乙醚， 析出淡黄色沉淀， 离心， 沉淀经干燥后得到通式权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115536713 A 2为A的化合物。 小分子糖 基化四价铂化 合物的合成流 程如下 其中R3为全BOC保护的葡萄糖或甘露糖。 4.根据权利要求3所述的小分子糖基化四价铂化合物的制备方法， 其特征在于： 步骤 (1)中混合物每次搅拌时间为4 ‑5小时， 加热温度为60 ‑70℃， 结晶条件为置于4℃冰箱， 结晶 24小时以上； 步骤(2)中的反应加入对应酸酐后在无水DMS O中的搅拌时间为24h以上， 有机溶剂为乙 醚或石油醚； 步骤(3)中的混合物的搅拌时间为24小时以上； 步骤(4)中的通式为D的化 合物在三氟乙酸 二氯甲烷溶 液中反应时间为1 ‑6小时； 通式为B的化合物与酸酐的摩尔投料比为1： (1 ‑3)， 通式为C的化合物与TBTU、 三 乙胺、 通式为B的化合物的摩尔投料比为1： (1 ‑3)： (1‑3)： (1‑3)， 三氟乙酸的二氯甲烷溶液的浓度 为5％‑30％； 作为优选的， 通式为B的化合物与酸酐的摩尔投料比为1： 1.5， 通式为C的化合物与 TBTU、 三乙胺、 通式为B的化合物的摩尔投料比为1： 1.5： 1.5： 1.5， 三氟乙酸的二氯甲烷溶液 的浓度为10％。 5.由权利要求3 ‑4任意一项所述的小分子糖基化四价铂化合物制备纳米粒的方法： 其 特征在于： 将制备得到的小分子糖基化四价铂化合物完全溶解于有机溶剂 中， 将水加入该 有机溶剂中， 然后完全去除有机溶剂， 即得到顺铂糖 基化小分子的纳米颗粒 水溶液。 6.根据权利要求5所述的小分子糖基化 四价铂化合物制备纳米粒的方法： 其特征在于： 所述有机溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 四氢 呋喃、 乙醚、 1,4 ‑二氧六环中的任意一种或多种， 水 加入有机溶剂的方法为 一次性或逐滴加入， 去除有机溶剂的方法为减压蒸发或常压挥发。 7.根据权利要求6所述的小分子糖基化 四价铂化合物制备纳米粒的方法， 其特征在于： 所述纳米粒 呈球形且表面 光滑完整， 纳米粒的粒径为5 0‑200纳米。 8.根据权利要求6所述小分子糖基化 四价铂化合物制备纳米粒的方法： 其特征在于： 顺 铂在纳米颗粒水溶液中的浓度为0 ‑10wt％， 有机溶剂在纳米颗粒水溶液中的体积分数为 10v％‑50v％。 9.权利要求1 ‑2任意一项所述的小分子糖基化四价铂化合物在肿瘤治疗药物中的应 用， 其特征在于： 药物包含糖基化四价铂类化合物以及药学上可接受的载体， 载体为微囊、 微球、 纳米粒或脂质体中的一种； 药物给药剂型为片剂、 胶 囊剂、 气雾剂、 分散片、 口服液、 栓 剂、 滴丸剂、 大输液、 小针、 冻干粉针、 软膏或搽剂。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115536713 A 3