(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110886267.5 (22)申请日 2021.08.0 3 (66)本国优先权数据 202010768094.2 2020.08.0 3 CN (71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技 术开 发区昆仑山路7号 (72)发明人 刘明明　杨俊然　杜振兴　王捷　 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) A61K 31/437(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) (54)发明名称 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂的新晶型及 其制备方法 (57)摘要 本公开提供一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 的新晶型及其制备方法。 具体的， 本公开提供5 ‑ (2‑二乙胺基 ‑乙基)‑2‑(5‑氟‑2‑氧代‑1， 2‑二 氢‑吲哚‑3‑亚基‑甲基)‑3‑甲基‑1， 5， 6， 7‑四氢‑ 吡咯[3， 2 ‑c]吡啶‑4‑酮(式(I)化合物)的A、 B、 C、 D晶型及其无定型物， 以及相应晶型或无定型物 的制备方法， 及在制备治疗肿瘤或肺纤维化的药 物中的用途。 权利要求书2页 说明书14页 附图13页 CN 114057735 A 2022.02.18 CN 114057735 A 1.式(I)化合物的A晶型， 其X ‑射线粉末衍射图谱， 在衍射角2θ为7.275、 10.175、 14.636、 15.876、 19.762处有特征峰， 优选在7.275、 10.175、 14.636、 15.876、 19.762、 24.562、 25.941处有特征峰， 更优选在7.275、 10.175、 14.636、 15.876、 16.444、 19.108、 19.762、 20.808、 2 2.076、 23.647、 24.5 62、 25.941处有特 征峰， 2.式(I)化合物的B晶型， 其X ‑射线粉末衍射图谱， 在衍射角2θ为5.324、 6.642、 8.041、 10.647、 15.656处有特征峰， 优选在5.324、 6.642、 8.041、 10.647、 15.656、 18.887、 21.473处 有特征峰， 更优选在5.324、 6.642、 8.041、 10.647、 15.2 33、 15.656、 17.395、 17.5 72、 18.887、 21.473、 25.515、 28.25 6处有特征峰。 3.式(I)化合物的C晶型， 其X ‑射线粉末衍射图谱， 在衍射角2θ为6.659、 10.248、 12.145、 14.804、 16.286处有特征峰， 优选在6.659、 10.248、 12.145、 14.804、 16.286、 17.181、 18.257、 20.327处有特征峰， 更优选在6.659、 10.248、 12.145、 14.804、 16.286、 17.181、 18.257、 20.327、 21.34 4、 24.695、 25.419、 26.13 5、 26.966处有特征峰。 4.式(I)化合物的D晶型， 其X ‑射线粉末衍射图谱， 在 衍射角2θ为5.760、 6.753、 11.537、 14.713处有特征峰， 优选在5.760、 6.753、 11.53 7、 14.713、 23.244、 24.634、 29.145处有特征 峰， 更优选在5.760、 6.753、 7.327、 10.195、 11.537、 14.713、 15.938、 20.454、 23.244、 24.634、 26.015、 2 9.145、 35.146处有特 征峰。 5.式(I)化合物的无定型物， 其X ‑射线粉末衍射图谱无明显的尖锐衍射峰； 优选地， 所 述无定型物具有如附图13所示的XRP D图谱。 6.如权利要求1 ‑4任一项所述的 晶型， 其2 θ 值 误差范围为 ±0.2。 7.如权利要求1所述的式(I)化合物的A晶型的制备方法， 包括取一定量的式(I)化合 物， 与适量溶剂混合， 结晶析出， 过滤或离心， 干燥， 得到式(I)化合物的A晶型， 其中溶剂选 自烃类溶剂、 醚类溶剂、 醇类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂、 卤代烃类溶剂、 含氮溶 剂、 苯类溶剂、 水、 二甲基亚砜的一种或者多种； 所述的烃类溶剂包括但不限于正庚烷、 环己烷、 正己烷、 正 辛烷； 所述的醚类溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚、 石油醚、 异丙醚、 丙二醇甲醚、 四氢呋喃、 1,4‑二氧六环； 所述的醇类溶剂包括但不限于甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丙醇、 异戊醇、 苯甲醇； 所述的酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、 醋酸异丙酯、 醋酸 丁酯； 所述的酮类溶剂包括但不限于丙酮、 2 ‑丁酮、 4‑甲基‑2‑戊酮； 所述的腈类溶剂包括但不限于乙腈、 苯甲腈； 所述的卤代烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、 三氯甲烷、 二氯乙烷； 所述的含氮溶剂包括但不限于N ‑甲基吡咯烷酮、 硝 基甲烷、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰 胺；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114057735 A 2所述的苯类溶剂包括但不限于对二甲苯、 邻二甲苯、 甲苯。 8.如权利要求2所述的式(I)化合物的B晶型的制备方法， 包括取一定量的式(I)化合 物， 升温结晶。 9.如权利要求3所述的式(I)化合物的C晶型的制备方法， 包括取一定量的式(I)化合 物， 与适量溶剂混合， 升温搅拌一段时间后将滤液旋干， 优选50℃搅拌一段时间、 过滤、 将滤 液旋干。 10.如权利要求4所述的式(I)化合物的D晶型的制备方法， 包括取一定量的式(I)化合 物， 加入适量溶剂， 50℃打浆， 过滤或离心， 干燥， 得到式(I)化合物的D晶型， 溶剂优选自三 氯甲烷。 11.如权利要求5所述的式(I)化合物的无定型物的制备方法， 包括取一定量的式(I)化 合物， 程序升温， 快速降温。 12.一种药物 组合物， 其是由根据权利要求1所述的A晶型、 或根据权利要求2所述的B晶 型、 或根据权利要求3所述的C晶型、 或根据权利要求4所述的D晶型或根据权利要求5所述的 无定型的一种或多种， 与一种或多种药 学上可接受的载体、 稀释剂或赋 形剂制备 得到的。 13.一种药物组合物， 含有权利要求1所述的A 晶型、 或根据权利要求2所述的B晶型、 或 根据权利要求3所述的C晶型、 或根据权利要求4所述的D晶型或根据权利要求5所述的无定 型， 还包含一种或多种药 学上可接受的载体、 稀释剂或赋 形剂。 14.一种制备药物 组合物的方法， 包括使选自根据权利要求1所述的A晶型、 或根据权利 要求2所述的B晶型、 或根据权利要求3所述的C晶型、 或根据权利要求4所述的D晶型或根据 权利要求5所述的无定型 的一种或多种与至少一种 药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂 混合。 15.根据权利要求1所述的A晶型、 或权利要求2所述的B晶型、 或权利要求3所述的C晶 型、 或权利要求4所述的D晶型、 或权利要求5所述的无定型、 或权利要求12或13所述的药物 组合物在制备用于治疗肿瘤或肺纤维化的药物中的用途。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114057735 A 3