(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110778138.4 (22)申请日 2021.07.09 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113683541 A (43)申请公布日 2021.11.23 (73)专利权人 华南理工大 学 地址 510640 广东省广州市天河区五山路 381号 (72)发明人 王林格　方宇煌　于倩倩　徐蒙蒙　 (74)专利代理 机构 广州市华学知识产权代理有 限公司 4 4245 专利代理师 饶周全 (51)Int.Cl. C07C 333/30(2006.01) C07C 333/32(2006.01) C08F 293/00(2006.01) A61K 9/127(2006.01) A61K 31/145(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 47/60(2017.01) A61P 35/00(2006.01)(56)对比文件 US 201616 6706 A1,2016.0 6.16 Huacheng He 等.Repurposi ng disul firam for cancer therapy via targeted nanotechnology through enhanced tumor mass penetrati on and disas sembly. 《Acta Biomaterial ia》 .2017,第68卷 Dezhong Zhou 等.Anticancer Drug Disul firam for I n Situ RAFT Po lymerizati on: Controlled Polymerizati on, Multifacet Self-Assembly, and E fficient Drug Delivery. 《ACS Macro Let ters》 .2016,第5卷 Anne McMahon 等.Old w ine in new bottles: Advanced drug del ivery system s for disul firam based cancer therapy. 《Journal of Co ntrolled Release》 .2020,第 319卷 魏晓虎.可控/活性自由基聚合制备复杂结 构聚合物探索. 《北京化工大 学博士研究生学位 论文》 .2014, 审查员 靳贝贝 (54)发明名称 一种基于双硫仑的两亲性嵌段共聚物前药 及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明属于纳米医药及新材料领域， 公开了 一种双硫仑前药单体和基于该单体合成的两亲 性嵌段共聚物前药及其制备方法和应用。 该制备 方法首先合成双硫仑前药单体， 然后通过可逆加 成断裂转移(RAFT)法将亲水性的聚乙二醇丙烯 酸甲酯单体(PEGA)和疏水性的双硫仑前药单体 (DTCM)共聚， 得到所述两亲性嵌段共聚物前药 (PPEGA‑PDTCM)， 进而构建其自组装聚合物囊 泡。 本发明制备的聚合物囊泡可提高双硫仑的溶解 性和稳定性， 避免双硫仑在体内过早释放， 以克 服双硫仑临床治疗的局限性， 并且这种聚合物囊泡能同时负载另一种药物， 实现两种药物联合治 疗。 该聚合物囊泡具有较好的还原响应释药性， 并具有抑制肿瘤细胞生长的活性。 权利要求书3页 说明书8页 附图4页 CN 113683541 B 2022.05.24 CN 113683541 B 1.一种双硫 仑前药单体DTCM， 其特征在于具有式(I)的结构： 2.一种基于权利要求1所述双硫仑前药单体DTCM  的两亲性嵌段共聚物前药PPEGA ‑ PDTCM， 其特征在于具有式(I I)的结构： 式(II)中， x＝1～ 20； y＝5～ 20； z＝8～17。 3.一种制备权利要求1所述双硫仑前药单体DTCM  的方法， 其特征在于包括以下具体步 骤： (a)在二氯甲烷中， 将二乙胺、 巯基乙醇、 二硫化碳、 三乙胺、 四溴化碳混合后进行反应， 得到产物HDTC； (b)在二氯甲烷中， 将HDTC、 甲基丙烯酰氯、 三乙胺混合后进行酯化反应， 得到权利 要求 1所述的双硫 仑前药单体DTCM。权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 113683541 B 24.根据权利要求3所述的方法， 其特 征在于： 所述步骤(a)中， 二乙胺、 巯基乙醇、 二硫化碳、 三乙胺、 四溴化碳的摩尔比为1:1:1:(1 ～2):(1～2)； 所述反应的温度为20～32℃； 反应的时间为1～4h； 所述步骤(b)中， HDTC、 甲基丙烯酰氯、 三乙胺的摩尔比为1:(1～2):(1～2)； 反应的温 度为20～32℃； 反应的时间为8～15 h。 5.一种制备权利 要求2所述两亲性嵌段共聚物前药PPEGA ‑PDTCM 的方法， 其特征在于， 包括以下 具体步骤： (a)在N,N ‑二甲基甲酰胺中， 以4,4 ’ ‑偶氮双(4 ‑氰基戊酸)作为引发剂， 以4 ‑氰基‑4‑ [(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸作为转移剂， 对权利要求1所述的双硫仑前药单体 DTCM进行聚合反应， 得到聚合物前 药PDTCM； (b)在N,N ‑二甲基甲酰胺中， 以聚合物前药PDTCM作为大分子链转移剂， 以4,4 ’ ‑偶氮双 (4‑氰基戊酸)作为引发剂， 对P EGA进行聚合， 得到权利要求2所述的两亲性嵌段共聚物前药 PPEGA‑PDTCM。 6.根据权利要求5所述的方法， 其特 征在于： 所述步骤(a)中， 4,4 ’ ‑偶氮双(4 ‑氰基戊酸)、 4 ‑氰基‑4‑[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫 烷基]戊酸、 DTCM的摩尔比为(0.1～0.5): 1:(10～100)； 反应的温度为60～80℃； 反应时间 为12～36h； 所述步骤(b)中， 4,4 ’ ‑偶氮双(4 ‑氰基戊酸)、 PDTCM、 PEGA的摩尔比为(0.1～0.5):1: (10～100)； 反应的温度为6 0～80℃， 反应时间为12 ～36h。 7.一种制备基于权利 要求2所述两亲性嵌段共聚物前药PPEGA ‑PDTCM 的聚合物囊泡的 方法， 其特 征在于包括以下 具体步骤： (a)： 将权利要求2所述的两亲性嵌段共聚物前药PPEGA ‑PDTCM溶于有机溶剂， 注入水， 同时搅拌溶 液； (b)： 将得到的混合溶液透析， 然后进行冷冻干燥， 得到所述的基于两亲性嵌段共聚物 前药PPEGA‑PDTCM 的聚合物囊泡。 8.根据权利要求7 所得的聚合物囊泡在制备 药物载体中的应用。 9.一种基于权利要求7所述聚合物囊泡的药物载体的制备方法， 其特征在于包括以下 步骤： 当负载亲水性药物时， 方法为： (a)： 将权利要求2所述的两亲性嵌段共聚物前药PPEGA ‑PDTCM溶于有机溶剂得到聚合 物溶液， 将亲水性药物溶于水中得到药物溶液， 将药物溶液注入到聚合物溶液中， 同时搅拌 溶液； (b)： 将得到的混合溶液透析， 然后进行冷冻干燥， 得到所述的基于聚合物囊泡的负载 亲水性药物的药物载体； 当负载疏水性药物时， 方法为： (a)： 将权利要求2所述的两亲性嵌段共聚物前药PPEGA ‑PDTCM 和疏水性药物一起溶于 有机溶剂， 注入水， 同时搅拌溶 液； (b)： 将得到的混合溶液透析； 然后进行冷冻干燥， 得到所述的基于聚合物囊泡的负载 疏水性药物的药物载体。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 113683541 B 3