(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110725832.X (22)申请日 2021.06.29 (66)本国优先权数据 202010607130.7 2020.0 6.29 CN (71)申请人 江苏恒瑞医药股份有限公司 地址 222047 江苏省连云港市经济技 术开 发区昆仑山路7号 (72)发明人 钟良　邱振均　曹永兴　卢韵　 (51)Int.Cl. C07D 233/86(2006.01) C07D 405/12(2006.01) A61K 31/4166(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种咪唑啉衍 生物的制备方法 (57)摘要 本公开提供一种咪唑啉衍生物的制备方法。 具体而言， 本公开提供一种式(II)所示化合物的 制备方法， 该方法实现了 保证收率的前提下工业 化放大生产。 权利要求书2页 说明书5页 CN 113929628 A 2022.01.14 CN 113929628 A 1.一种式(II)所示化合物的原料药， 其中式(III)所示化合物的含量小于0.9％， 优选 小于0.5％， 最优选小于 0.2％， 2.一种式(I I)所示化合物的制备 方法， 包括以下步骤， 1)式(III)所示化合物与式(IV)所示 化合物反应得式(I I)所示化合物粗品； 2)式(II)所示化合物粗品在第一溶剂体系中重结晶， 所述第一溶剂体系选自卤代低级 烷烃类溶剂、 醚类溶剂、 醇类溶剂、 腈类溶剂、 酮 类溶剂、 酯 类溶剂或水的任意一种或者混合 溶剂， 优选醇类溶剂、 水的任意 一种或者混合溶剂。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 所述第 一溶剂体系选自醇类与水的混合溶剂， 所述 醇类溶剂 选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 叔丁醇、 丙二醇、 丙三醇或苯甲醇， 优选甲醇或乙醇， 最优 选乙醇。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 所述醇类与水的重量比选自20:1 ‑1:20， 优选10:1 ‑ 1:10， 最优选10:1 ‑1:1。 5.根据权利要求2所述的制备 方法， 任选包括以下步骤1 ‑3的任意一步或多步， 步骤1， 式(II)所示化合粗品采用第二溶剂体系重结晶， 所述第二溶剂体系由G溶剂及B 溶剂组成， 所述G溶剂 选自卤代低级烷烃类溶剂、 醚类溶剂、 醇类溶剂、 腈类溶剂、 酮类溶剂、 酯类溶剂或水的任意一种或者混合溶剂， 所述B溶剂选自醚类溶剂、 饱和 低级烷烃类溶剂的 一种或者几种； 所述G溶剂优选酯类溶剂， 所述B溶剂优选 饱和低级烷烃类溶剂； 步骤2， 式(I I)所示化合物粗品的溶 液经硅藻土或者硅胶吸附； 步骤3， 式(II)所示化合物粗品经选自醇类溶剂、 腈类溶剂、 酮类溶剂或酯类溶剂的一 种或者多种溶剂打浆。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 步骤1中所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙 酸丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸异丁酯或乙酸异戊酯， 优选乙酸乙酯； 所述的饱和低级烷烃类溶 剂选自环己烷、 正己烷、 正庚烷、 正戊烷、 异戊烷、 石油醚、 异辛 烷或环戊烷， 优选正庚烷。 7.根据权利要求5所述的制 备方法， 所述G溶剂与B溶剂的重量比为100:1 ‑1:100， 优选 20:1‑1:20， 最优选10:1 ‑1:1， 特别优选4.5:1。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113929628 A 28.根据权利要求5所述的制备方法， 步骤2中所述式(II)所示化合物粗品的溶液由式 (II)所示化合物粗品溶于有机溶剂中形成， 所述有机溶剂选自卤代低级烷烃类溶剂、 醚类 溶剂、 醇类溶剂、 腈类溶剂、 酮类溶剂、 酯类溶剂、 酰胺类溶剂或亚砜类溶剂， 优选卤代低级 烷烃类溶剂， 最优选二氯甲烷。 9.根据权利要求5所述的制备方法， 所述步骤3中溶剂为醇类溶剂， 优选甲醇或乙醇， 最 优选乙醇。 10.根据权利要求2 ‑9任一项所述的制备 方法， 各步骤 包含固液分离的操作。 11.根据权利要求10所述的制备 方法， 包含以下步骤： 1)式(III)所示化合物与式(IV)所示 化合物反应得式(I I)所示化合粗品1； 2)粗品1经第一溶剂体系纯化得到粗品2， 所述第一溶剂体系选自醇类与水的混合溶 剂， 所述醇类优选乙醇； 3)所述粗品2经乙醇 打浆得到粗品3； 4)粗品3经硅胶吸附得粗品4； 5)粗品4经第二溶剂体系重结晶， 所述第二溶剂体系由G溶剂及B溶剂组成， 所述G溶剂 为乙酸乙酯， B溶剂为 正庚烷。 12.一种式(I)所示化合物或药学上可接受的盐的制备方法， 包含权利要求2 ‑11任一项 所述的式(II)所示化合物的制备方法， 进一步包括式(II)所示化合物脱保护 得到式(I)所 示化合物的步骤， 13.一种包含式(I)所示化合物或药学上可接受的盐的组合物， 所述式(I)所示化合物 或药学上可接受的盐根据权利要求12所述的方法制备。 14.一种包含式(I)所示化合物或药学上可接受 的盐的组合物的制备方法， 所述方法包 括将根据权利要求 12所述的制备方法得到的式(I)所示化合物或药学上可接受的盐与一种 或者多种药 学上可接受的赋 形剂混合的步骤。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113929628 A 3