(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111021611.0 (22)申请日 2021.09.01 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113683661 A (43)申请公布日 2021.11.23 (73)专利权人 济宁医学院 地址 272100 山东省济宁市北湖新区荷花 路133号 (72)发明人 王军　杨中兴　刘景　王守信　 孔令栋　李正澳　耿晓晴　宋豪杰　 (74)专利代理 机构 北京睿智保诚专利代理事务 所(普通合伙) 11732 代理人 周新楣 (51)Int.Cl. C07K 5/078(2006.01) C07K 1/107(2006.01) C07K 1/02(2006.01) C09K 11/06(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 31/192(2006.01)A61K 49/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) (56)对比文件 CN 105837833 A,2016.08.10 CN 108752541 A,2018.1 1.06 CN 110628035 A,2019.12.31 CN 110652494 A,2020.01.07 WO 2016123 675 A1,2016.08.1 1 CN 10814 4042 A,2018.0 6.12 CN 103520700 A,2014.01.2 2 CN 105254707 A,2016.01.20 Ji 等.Hypoxia/Temperature/pH Triple Stimuli–Responsive Bl ock Copo lymers: Synthesis, Self-As sembly, and Co ntrolled Drug Release. 《Macromo l. Mater. Eng.》 .2021,第3 06卷 王军 等.多肽基超分子 螺旋聚合物. 《化学 进展》 .2015,第27 卷(第10期), 审查员 郝攀 (54)发明名称 一种双重响应二肽超分子聚合物及其制备 方法和应用 (57)摘要 本发明属于高分子化合物 技术领域。 本发 明 提供了一种双重响应二肽超分子聚合物， 采用液 相合成法， 通过色氨酸甘氨酸二肽在N端修饰乏 氧响应基元对硝基氯甲酸苄酯或2 ‑(2‑硝基咪 唑‑1‑基)乙酸， 在C端修饰温敏基元树枝状烷氧 醚， 在水溶液中经自组装形成双重敏感的超分子 聚合物。 该超分子聚合物制备简单， 通过色氨酸 荧光特征， 在乏氧条件下荧光强度大大增强， 同 时该聚合物可以对药物的包覆， 在乏氧条件下聚 合物解组装实现药物的释放， 为新型纳米药物的 载体方面的研发提供了 研究基础。 权利要求书3页 说明书15页 附图11页 CN 113683661 B 2022.03.11 CN 113683661 B 1.一种双重响应二肽超分子聚合物， 其特征在于， 由双重响应二肽超分子单体在水中 经过自组装得到； 所述二肽超分子聚合物的质量浓度为0.0 5～2mg/mL； 所述双重响应二肽超分子单体具有如下 所示结构： 所述R’为氢； 所述X为甲基或乙基。 2.一种制备双重响应二肽超分子聚合物的单体， 其特 征在于， 具有如下 所示结构： 所述R’为氢； 所述X为甲基或乙基。 3.权利要求2所述超分子单体的制备 方法， 其特 征在于， 包 含下列步骤： (1)将色氨酸、 1 ‑羟基苯并三唑、 甘氨酸甲酯 盐酸盐、 二 氯甲烷、 N,N ‑二异丙基乙胺和1 ‑ 乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳 酰二亚胺盐酸盐混合， 进行缩合反应， 得到化 合物A； (2)将化合物A、 水合氢 氧化锂和甲醇水 溶液混合， 进行 取代反应， 得到化 合物B； (3)将化合物B、 树枝化烷氧醚、 二 氯甲烷、 4 ‑二甲氨基吡啶和1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙 基)碳酰二亚胺盐酸盐混合， 进行酯化反应， 得到化 合物C； (4)将化合物C、 二氯甲烷和三氟乙酸混合， 进行 取代反应， 得到化 合物D； (5)在碱性条件下， 将化合物D、 单体和反应物混合， 进行酰胺化反应， 即得所述双重响权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 113683661 B 2应二肽超分子单体； 步骤(5)中所述单体为对硝基氯甲酸 苄酯或2‑(2‑硝基咪唑 ‑1‑基)乙酸； 所述反应物包 含二氯甲烷。 4.如权利要求3所述的制备 方法， 其特 征在于， 所述 步骤(1)中色氨酸 为Boc‑L‑色氨酸； 所述色氨酸、 1 ‑羟基苯并三唑、 甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为0.8～1.2： 1～1.4： 0.9～ 1.3； 所述色氨酸和N,N ‑二异丙基乙胺的摩尔比为1： 2 ～2.4； 所述色氨酸和1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1： 1.2～ 1.4； 所述色氨酸和二氯甲烷的用量比为1m mol： 3～10mL； 所述步骤(1)中缩合反应的温度为20～3 0℃， 所述缩合反应的时间为10～12h 。 5.如权利要求3或4所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(2)中甲醇水溶液中甲醇的 体积分数为3 0～40％； 所述化合物A和水合氢 氧化锂的摩尔比为1： 2 ～2.2； 所述化合物A和甲醇水 溶液的用量比为1m mol： 5～10g； 所述步骤(2)中取代反应的温度为20～3 0℃， 所述取代反应的时间为2 ～3h。 6.如权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中树枝化烷氧醚和化合物B 的摩尔比为1： 1.3～1.5； 所述化合物B和二氯甲烷的用量比为1m mol： 10～20mL； 所述化合物B和4 ‑二甲氨基吡啶的摩尔比为1： 0.3～0.5； 所述化合物B和1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1： 1.2～ 1.4； 所述步骤(3)中酯化反应的温度为20～3 0℃， 所述酯化反应的时间为12 ～14h。 7.如权利要求3或6所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(4)中化合物C和二氯甲烷 的用量比为1m mol： 7～13mL； 所述化合物C和三氟乙酸的摩尔比为1： 20～ 22； 所述步骤(4)中取代反应的温度为20～3 0℃， 所述取代反应的时间为2.5～3.5 h。 8.如权利要求7所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(5)中碱性条件的pH值为9～ 10； 所述步骤(5)中酰胺化反应的温度为20～3 0℃， 所述 酰胺化反应的时间为10～14h 。 9.如权利要求8所述的制备方法， 其特征在于， 当单体为对硝基氯甲酸苄酯时， 所述反 应物包含二氯甲烷， 所述 化合物D和二氯甲烷的用量比为1m mol： 35～45mL； 所述化合物D和对硝基氯甲酸 苄酯的摩尔比为1： 1.1～1.2； 当单体为2 ‑(2‑硝基咪唑 ‑1‑基)乙酸时， 所述反应物包含二氯甲烷、 1 ‑羟基苯并三唑和 1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳 酰二亚胺盐酸盐； 所述化合物D和2 ‑(2‑硝基咪唑 ‑1‑基)乙酸的摩尔比为1： 1～1.1； 所述化合物D和1 ‑羟基苯并三唑的摩尔比为1： 1.2 ～1.3； 所述化合物D和二氯甲烷的用量比为1m mol： 45～55mL； 所述化合物D和1 ‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1： 1.4～权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 113683661 B 3