(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110967756.3 (22)申请日 2021.08.23 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113599520 A (43)申请公布日 2021.11.05 (66)本国优先权数据 202010868496.X 2020.08.26 CN (73)专利权人 北京大学 地址 100871 北京市海淀区颐和园路5号 (72)发明人 戴志飞　梁晓龙　 (74)专利代理 机构 北京万象新悦知识产权代理 有限公司 1 1360 专利代理师 李稚婷(51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 33/00(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 49/00(2006.01) A61K 49/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (56)对比文件 WO 2013053042 A1,2013.04.18 审查员 张素芳 (54)发明名称 一种卟啉脂质-全氟化碳纳米制剂及其制备 方法和用途 (57)摘要 本发明公开了一种卟啉脂质 ‑全氟化碳纳米 制剂及其制备方法和用途， 所制备的纳米制剂为 核壳结构， 包括外壳的卟啉脂质体膜层和内核的 全氟化碳， 可以作为光敏剂或声敏剂药物和氧气 递送系统， 向肿瘤同步递送光敏剂/声敏剂药物 和氧气， 在激光或超声辐照下， 显著增强光动力 治疗/声动力治疗效果， 并改善肿瘤的乏氧微环 境， 有效抑制肿瘤的复发和转移。 该体系将光敏 剂/声敏剂药物共价连接在脂质分子中， 并通过 强疏水作用力包载全氟化碳， 具有高稳定性、 高 载药量、 高携氧量、 不易泄漏等特点， 在肿瘤诊疗 方面具有很好的临床应用前 景。 权利要求书1页 说明书8页 附图5页 CN 113599520 B 2022.08.26 CN 113599520 B 1.一种卟啉脂质 ‑全氟化碳纳米制剂， 其特征在于： 所述纳米制 剂为核壳结构的纳米粒 子， 其结构包括外壳的卟啉脂质体膜层和内核的全氟化碳； 所述全氟化碳为全氟溴辛烷； 所 述的卟啉脂质体膜层由卟啉脂质组成， 所述卟啉脂质具有如下式I所示的结构， 包含亲水头 部、 疏水性碳链和卟啉基团三部分； 其中， R1和R2选自C6～C18烷基； R3为羟基或聚乙二醇； a＝2或3， b＝2或3； X为 NH或O。 2.根据权利要求1所述的卟啉脂质 ‑全氟化碳纳米制剂， 其特征在于： 所述卟啉基团是 光敏功能基团， 选自四苯基卟啉、 血卟啉、 原卟啉、 焦脱镁叶绿酸 ‑a、 紫红素 ‑18、 维替泊芬、 二氢卟吩e6 。 3.根据权利要求1所述的卟啉脂质 ‑全氟化碳纳米制剂， 其特征在于： 所述纳米制剂的 表面修饰有肿瘤靶向分子， 所述肿瘤靶向分子选自可以靶向肿瘤的抗体、 多肽、 适配体、 叶 酸中的任意 一种。 4.根据权利要求1所述的卟啉脂质 ‑全氟化碳纳米制剂， 其特征在于： 所述纳米制剂包 载的全氟化 碳携载有氧气。 5.权利要求1～4任一所述的卟啉脂质 ‑全氟化碳纳米制剂的制备 方法， 包括以下步骤： 1)将卟啉脂质溶解在三氯甲烷和甲醇的混合溶剂中， 减压旋干液体形成薄膜， 真空干 燥过夜； 2)加入超纯水， 在30 ‑60℃水浴中水化10 ‑30min后， 使用超声仪在冰浴条件下超声处 理， 使得脂质均匀分散 到水溶液中； 3)在冰浴条件下往步骤2)中溶液逐滴滴加全氟化碳， 同时使用探头超声分散5 ‑15min， 即可得到分散均匀的卟啉脂质 ‑全氟化碳纳米制剂。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于： 步骤3)进一步使用离心方法去除未包 载的全氟化 碳、 卟啉脂质。 7.权利要求1～4任一所述的卟啉脂质 ‑全氟化碳纳米制剂在制备缓解肿瘤乏氧和/或 增强肿瘤的光/声动力学治疗效果的药物中应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113599520 B 2一种卟啉脂质‑全氟化碳纳米制剂及其制备方 法和用途 技术领域 [0001]本发明属于生物医用材料领域， 具体涉及一种卟啉脂质 ‑全氟化碳纳米制剂及其 制备方法和用途。 背景技术 [0002]光/声动力疗法在过去几十年的临床恶性肿瘤治疗研究中引起了越来越多的关 注。 通常光/声动力疗法可以在光/声敏剂联合激光/超声辐照作用下， 将 能量传递给O2， 进 而产生具有细胞毒性的活性氧(ROS)， 从而不可逆地破坏肿 瘤细胞的蛋白质或DNA， 诱导肿 瘤细胞凋亡。 与常规手术、 化学疗法和放射疗法相比， 光/声动力疗法具有 无创性， 可控性更 高， 副作用减少， 耐药性可忽略不计以及精确治疗功能保留肿瘤介入和 替代肿瘤消融等优 点。 [0003]然而， 迄今为止， 光/声动力疗法的临床应用仍然受到一些无法控制和不可避免因 素的影响。 首先， 由于实体瘤组织存在极端缺 氧性质(pO2≤2.5mmHg)， 高度依赖O2限制了光/ 声动力疗法的发展。 更严重的是， 光/声动力治疗期间O2的消耗会进一步使得肿瘤部位的缺 氧环境进一步恶化， 降低光/声动力疗法效率， 导致肿瘤进一步生长， 并可能诱发肿瘤转移 或产生治疗耐受。 缺氧诱导因子 ‑1(HIF‑1)是通过在低氧应激下提供生长优势来抵抗癌细 胞的细胞死亡和增殖的主要调节因子， HIF的表达增加 通常与多种人类癌症中患者死亡率 增加呈现正相关。 在实验模 型中， 肿瘤细胞中HIF的过表达促进了肿瘤转移， 而HIF的失活降 低了肿瘤细胞的转移潜力。 总之， 这些临床和实验 结果证明了HIF信号传导在转移 性肿瘤进 展中的重要作用。 [0004]为了解决这个问题， 目前研究人员已开发了几种策略来缓解肿瘤的乏氧。 通过高 压氧治疗在临床试验中表现出有效的治疗效果， 但许多不良副作用如高氧癫痫发作和气压 伤是不可忽视的。 近年来， 许多基于生物反应的O2生成材料， 如过氧化氢(H2O2)酶和二氧化 锰(MnO2)纳米材料等通过与肿瘤组织中的H2O2作用而被用于提高肿瘤局部O2水平。 但是， 它 们的O2生成能力都受到细胞内H2O2浓度低的限制。 相比之下， 全氟化碳(PFC)具有高生物相 容性和很好的氧气溶解性， 有望作为人工血液， 用于递送氧气来缓解肿瘤乏氧， 但常规递送 系统中全氟化碳的负载能力通常比较低， 因此需要外部刺激来触发氧气释放。 另一方面， 大 多数传统的光/声敏剂存在载药量不 足或所包埋光/声敏药物自身聚集严重， 以及循环过程 中药物提前泄漏等问题， 导致疗效受到限制。 因此， 需要具有高效率和生物安全性的、 更有 效的光/声敏药物和氧气递送系统来提高光/声动力治疗效果， 缓解肿瘤乏氧， 抑制肿瘤复 发和转移。 发明内容 [0005]针对现有技术中存在的问题， 本发明设计了一种新型卟啉脂质 ‑全氟化碳纳米制 剂， 以开发具有荧光/CT成像功能的氧气自供应光/声动力治疗系统。 在该体系中， 卟啉基团 共价连接于脂质可以实现高载药量， 有效避免卟啉光/声敏剂在体循环期间的泄漏。 在氧气说　明　书 1/8 页 3 CN 113599520 B 3