(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110749562.6 (22)申请日 2021.07.01 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113521298 A (43)申请公布日 2021.10.2 2 (73)专利权人 东华大学 地址 201620 上海市松江区松江新城人民 北路2999号 (72)发明人 史向阳　王志强　郭云琦　范钰　 (74)专利代理 机构 上海泰能知识产权代理事务 所(普通合伙) 3123 3 专利代理师 宋旭 (51)Int.Cl. A61K 47/59(2017.01) A61K 33/26(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 49/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 15/00(2011.01)B82Y 25/00(2011.01) B82Y 30/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) A61K 31/7064(2006.01) (56)对比文件 CN 111529510 A,2020.08.14 CN 111529510 A,2020.08.14 CN 10980 6252 A,2019.0 5.28 Xiangyu Meng et al. .“A metal–phenolic network-based multifuncti onal nanocomposite w ith pH-responsive ROS generati on and drug release for synergistic c hemodynamic /photothermal/ chemo-therapy ”. 《Journal of Materials Chemistry B》 .2020,第10卷(第2020期),第1-12 页. 刘崇懿.“苯硼酸修饰的树形高分子用于生 物大分子的胞内递送 ”， . 《中国优秀博硕士学位 论文全文数据库(博士) 医药卫 生科技辑》 .2019,第98、 9 9、 138、 139、 142页. 审查员 彭翠莲 (54)发明名称 一种单宁酸/铁配合物包覆的响应型树状大 分子载药 材料 (57)摘要 本发明涉及一种单宁酸/铁配合物包覆的响 应型树状大分子载药材料， 所述材料为载药树状 大分子表面包覆单宁酸/铁配合物。 本发明方法 反应条件简单， 易于分离纯化， 制备的单宁酸/铁 配合物包覆的响应型树状大分子载药平台稳定 性好， 可在肿瘤微环境响应性释放药物。 将其通 过尾静脉注射入小鼠体内后， 不仅可以实现肿瘤 的MR成像， 还可以在化疗的同时引起肿瘤细胞铁 死亡， 具有显著的治疗效果及潜在的临床应用价 值。 权利要求书1页 说明书10页 附图9页 CN 113521298 B 2022.11.01 CN 113521298 B 1.一种响应型树状大分子载药材料， 其特征在于， 所述材料为载药树状大分子表面包 覆单宁酸/铁配合物； 所述载药树状大分子为： 药物通过硼酸酯键负载在树状大分子上； 所 述药物为丰加霉素Toy， 树状大分子为第五代聚酰胺 ‑胺树状大分子G5.NH2。 2.一种响应型树状大分子载 药材料的制备 方法， 包括： (1)将4‑羧基苯硼酸PBA溶解在溶剂中， 加入EDC和NHS活化， 然后将活化后的PBA溶液加 入到G5.NH2溶液中， 搅拌反应、 透析、 冻干， 得到G5.NH2 ‑PBA； 其中EDC、 NHS、 PBA与G5.NH2的 摩尔比是90 ‑110： 90‑110： 18‑22： 0.9‑1.1； 活化反应时间为2 ‑4h； PBA与G5.NH2的搅拌反应 温度为室温， 反应时间为23 ‑25h； (2)将G5.NH2 ‑PBA溶解在水中， 加入三乙胺搅拌， 然后滴加乙酸酐， 搅拌反应、 透析、 冻 干， 得到G5.NHAc ‑PBA； 其中三乙胺、 乙酸酐与G5.NH2 ‑PBA的摩尔比为730 ‑770： 620‑630： 0.9‑1.1； 加入三乙胺搅拌时间为20 ‑40min； 滴加乙酸酐后反应时间为23 ‑25h； (3)将G5.NHAc ‑PBA溶液与丰加霉素Toy溶液混合， 搅拌反应、 透析、 冻干， 得到G5.NHAc ‑ Toy； G5.NHAc ‑PBA与Toy的摩尔比为1： 16 ‑18； 搅拌反应时间为 46‑50h； (4)将FeCl3溶液和G5.NHAc ‑Toy溶液混匀， 然后再加入单宁酸TA溶液， 混匀， 透析， 得到 响应型树状大分子载药材料G5.NHAc ‑Toy@TF； 其中所述TA、 FeCl3与G5.NHAc ‑Toy的摩尔比 为9‑11： 9‑11： 0.9‑1.1。 3.根据权利要求2所述制备 方法， 其特 征在于， 所述 步骤(1)中溶剂为 二甲基亚砜DMSO。 4.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中G5.NHAc ‑PBA溶液、 丰加 霉素Toy溶 液的溶剂均为水。 5.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(4)中FeCl3溶液、 G5.NHAc ‑Toy 溶液、 单宁酸TA溶 液的溶剂均为水。 6.一种权利要求1所述响应型树状大分子载药材料在制备肿瘤的化疗/铁死亡和MR成 像药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113521298 B 2一种单宁 酸/铁配合物包覆的响应型树状大分子载药材料 技术领域 [0001]本发明属于功能性载药材料领域， 特别涉及一种单宁酸/铁配合物包覆的响应型 树状大分子载 药材料。 背景技术 [0002]肿瘤是21世纪威胁人类生命健康的最大杀手之一， 传统的治疗方法包括手术切 除、 放疗及化疗等。 化疗是一种最为常见的癌症治疗方式， 但传统化疗药物存在诸多缺陷， 例如： 水溶性差、 生物利用度低、 对正常组织具有较大的毒副作用等。 目前， 纳米技术的发展 为肿瘤的精准诊断和治疗提供了有效手段， 通过构建纳米药物递送体系， 可显著提高药物 各方面的性能， 降低药物的毒副作用， 提高治疗效果。 聚酰胺 ‑胺树状大分子(PAMAM)是一种 高度支化、 单分散的合成大分子， 具有丰富的表 面官能团及内部空腔， 可以表 面修饰靶向分 子， 或在其内部负载药物及造影剂构建诊疗一体化纳米平台。 而高代数的PAMAM树状大分子 具有更稳定的三维结构， 在生物医学 领域具有更好的应用前 景。 [0003]设计具有肿瘤微环境响应型纳米平台可以实现在肿瘤部位靶向释放药物， 降低药 物对正常组织的毒副作用， 提高药物利用度， 从而提高化疗疗效。 肿瘤微环境的微酸性及高 表达H2O2的特征为设计响应型纳米平台提供了新思路。 [0004]丰加霉素是一类具有二醇结构的化疗药物， 它能够作用于内质网并阻止内质网应 激(ERS)恢复稳态。 在肿瘤细胞中， 由于转录和代谢异常以及细胞增殖过快等会导致细胞内 环境稳态遭到破坏， 引起持续的内质网应激反应(Chen  et al.Nat.Rev.C ancer.,2020,21 (2),71‑88)。 IRE1α ‑XBP1信号通路是内质网应激过程中进化最为保守的一条通路。 在内质 网应激发生时， IRE1α 寡聚并进行自身磷酸化， 导致构象变化， 从而激活其RNase结构域， 从 细胞质溶胶中的XBP1  mRNA中切除26个核苷酸片段。 这种非常规的剪接会产生一个修饰的 同工型mRNA(XBP1s)， XBP1s编码活化的蛋白质XBP1(也称为XBP 1s)可作为有 效且多功能的 转录因子在一定程度上恢复并维持 内质网稳态， 使肿瘤细胞适应这种持续的内质网应激状 态并存活(Yoshida  et al.Cell,2001,107(7),881 ‑891)。 而丰加霉素可以作用于IRE1α 的 核糖核酸内切酶结构域， 阻断核糖核酸内切酶对XBP1  mRNA的剪接而不影响IRE1α 磷酸化后 的激酶活性(Ri  et al.Blood  Cancer J.,2012,2,)， 从而抑制内质网应激的适应性调节， 最终引起细胞凋亡。 但是丰加霉素 由于不具有选择性， 因此将其单独作为化疗药物 时毒副 作用较强， 阻碍 了其临床应用。 [0005]铁死亡是一种新型的区别于细胞凋亡、 细胞坏 死、 细胞自噬的程序性死亡方式， 它 依赖于细胞内的铁， 而与其他金属无关(Dixon  et al.CELL,2012,5(149),1060 ‑1072)。 铁 死亡主要通过铁离子参与的 “芬顿反应 ”产生活性氧(ROS)和脂质过氧化物(LPO)， 高水平的 ROS和LPO会对细胞成分造成氧化损伤， 扰乱细胞代谢， 具有较强的杀伤癌细胞效果。 到目前 为止， 多种含铁的纳米平台(例如铁纳米金属玻璃、 氧化铁和金属 ‑多酚网络)已被用作铁死 亡诱导剂， 用于治疗癌症。说　明　书 1/10 页 3 CN 113521298 B 3