(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202110839396.9 (22)申请日 2021.07.23 (66)本国优先权数据 202010726 042.9 2020.07.25 CN (71)申请人 南京圣和药业股份有限公司 地址 210038 江苏省南京市南京经济技 术 开发区惠中路9号 (72)发明人 符伟　赵立文　张克凤　高邈　 张博　 (51)Int.Cl. A61K 31/519(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 1/16(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (54)发明名称 一种包含 苯基取代类ACC抑制剂的组合物及 其用途 (57)摘要 本发明属于医药制剂领域， 涉及一种包含 苯 基取代类ACC抑制剂的组合物及其用途， 具体涉 及一种包含式(I)的(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯 基)‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲 基‑6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,2‑二氢噻吩 并[2,3‑d]嘧啶‑3(4H)‑基)苯甲酸或其溶剂合物 或结晶的药物组合物。 本发明提供的药物组合物 不仅溶出完全， 而且在高湿、 高温、 光照以及加速 和长期试验 条件下制剂性质稳定， 且吸收性质良 好， 相对生物利用度高， 权利要求书1页 说明书21页 CN 113967213 A 2022.01.25 CN 113967213 A 1.一种药物组合物， 其包 含： (a)式(I)化 合物或其溶剂合物或结晶， 和(b)崩解剂。 2.根据权利要求1的药物组合物， 其中所述式(I)化 合物为晶型或无定型物。 3.根据权利要求1或2的药物 组合物， 其中所述崩解剂为羧甲淀粉钠、 交联聚维酮、 交联 羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。 4.根据权利要求1 ‑3之任一项的药物组合物， 其进一步包含润滑剂， 优选地， 所述的润 滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸、 硬脂酸锌、 硬脂富马酸钠、 滑石粉、 聚乙二醇、 山嵛酸 甘油酯、 单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸棕榈酸甘油酯、 月桂硫酸钠和氢化植物油中的一种或多 种。 5.根据权利要求1 ‑4之任一项的药物组合物， 其进一步包含填充剂， 优选地， 所述填充 剂选自微晶纤维素、 粉状纤维素、 碳酸镁、 硫酸钙二水合物、 预胶化淀粉、 甘露醇、 淀粉类、 乳 糖、 糖类、 纤维素类和无机盐中的一种或多种。 6.根据权利要求1 ‑5之任一项的药物组合物， 其进一步包含润湿剂， 优选地， 所述润湿 剂为水。 7.根据权利要求1 ‑6之任一项的药物组合物， 其由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、 崩解剂、 润滑剂和填充剂组成， 其中基于式(I)化合物的量计， 所述式(I)化合物或其溶剂合 物或结晶占药物组合物总重的约1％至8 0％(重量/重量)， 所述崩解剂占药物组合物总重的 约1％至30％(重量/重量)， 所述润滑剂占药物组合物总重的约0％至10％(重量/重量)， 所 述填充剂占药物组合物总重的约0％至90％(重量/ 重量)。 8.一种药物制剂， 其包含权利要求1 ‑7之任一项的药物组合物， 优选地， 所述的药物制 剂为片剂、 颗粒剂、 散剂、 缓释剂、 丸剂、 胶囊剂、 锭剂或扁囊剂。 9.一种权利要求8所述的药物制剂的制备 方法， 所述方法包括： (1)将式(I)化 合物或其溶剂合物或结晶、 崩解剂和任选的填充剂、 润滑剂混合均匀； (2)任选将适 量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒； (3)将步骤(2)的颗粒干燥； (4)任选地， 将步骤(3)的颗粒和填充剂、 润滑剂混合均匀； (5)将步骤(4)的混合物料制成制剂。 10.权利要求1 ‑7之任一项的药物组合物或权利要求8所述的药物制剂在制备用于治疗 和/或预防AC C表达相关疾病的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113967213 A 2一种包含苯基取代类AC C抑制剂的组合物及其用途 技术领域 [0001]本发明属于医药制剂领域， 涉及一种包含苯基取代类ACC抑制剂的组合物及其用 途， 具体涉及一种包含(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙 基)‑5‑甲基‑6‑(噁唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,2‑二氢噻吩并[2,3 ‑d]嘧啶‑3(4H)‑基)苯甲酸 (又名(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲基‑6‑(噁 唑‑2‑基)‑2,4‑二氧代‑1,4‑二氢噻吩并[2,3 ‑d]嘧啶‑3(2H)‑基)苯甲酸)或其溶剂合物或 结晶的药物组合物。 背景技术 [0002]乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是催化乙酰辅 酶A反应生成丙二酰辅酶A的生物素酶， 该催 化反应是制约脂肪酸合成第一阶段的 限速步骤。 在哺乳动物中， ACC以两种组织特异 性同功 酶的形式存在， 其中ACC1主要存在于脂质生 成组织， 如肝脏和脂肪， 而ACC2主要存在于氧化 组织， 如肝脏、 心脏和骨胳肌。 ACC1和ACC2是由独立基因编码， 虽然呈现不同的细胞分布， 但 二者共有75％的总体氨基酸序列一致性。 在肝脏中， 脂肪酸(FA)的合成和伸长是通过ACC1 催化乙酰辅酶A生成的丙二酰基辅酶A， 从而促使三酸甘油酯形成和极低密度脂蛋白(V LDL) 产生。 在合 成脂肪酸能力有限的心脏和骨 胳肌中， 由ACC2形成的丙二酰基辅酶A发挥调控 FA 氧化的功能[To ng L,Harwood HJ Jr.J Cell Biochem.2006,99(6):1476 ‑1788.]。 [0003]非酒精性脂肪性肝病(NA FLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)被认为是肝脏代 谢异常 的两种表现， 是目前最为常见的慢性肝病， 而且其 发病率正在逐年攀升。 其中NAS H可能会进 一步发展为肝硬化和 肝癌， 可能引起由肝脏疾病引起的死亡。 目前该类疾病缺乏有效的治 疗策略， 现有治疗药物仍然是以噻唑烷二酮类为代表的胰岛素增敏剂和 抗氧化剂(如维生 素E)， 此外包括降脂药物、 血管紧张素 受体拮抗剂、 多不饱和脂肪酸等， 治疗效果 非常有限。 在目前的多项研究中， ACC1和ACC2被认为是有望治疗NAFLD和NASH的药物作用靶点 [Geraldine  Harriman,Jeremy  Greenwood,Sathesh  Bhat,et al.Proc Natl Acad Sci  U.S.A.2016,1 13(13):E1796 ‑E1805.]。 [0004]对于靶向ACC途径的药物研究已有一定进展和研究基础， 通过抑制ACC1和ACC2可 以抑制肝脏细胞内脂肪的从头(de  novo)合成， 该治疗方案可显著降低肝脏脂肪含量和硬 化程度， 同时较早降低肝纤维化标志物水平。 另有研究表明， 对ACC1和ACC2同时抑制可降低 肿瘤组织中重新产生FA的能力， 具有抑制肿瘤细胞生长的作用[Svensson  RU,Parker  SJ, Eichner LJ,et al.Nat Med.2016,22(10):1108 ‑1119.]。 不过， 仍然需要开发更优异的ACC 抑制剂， 以便获得活性更优且安全性更高的药物， 从而用于治疗ACC介导的事件相关的疾 病， 如纤维化疾病 、 代谢性疾病 、 肿瘤和增生性疾病。 发明内容 [0005]本发明的发明人发现了一种苯基取代类ACC抑制剂， 其化合物结构如下式(I)所 示， 化学名称为(R) ‑3‑(1‑(2‑(2‑甲氧基苯基) ‑2‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氧基)乙基) ‑5‑甲说　明　书 1/21 页 3 CN 113967213 A 3