(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110769566.0 (22)申请日 2021.07.07 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113521311 A (43)申请公布日 2021.10.2 2 (73)专利权人 中国医学 科学院生物医学工程研 究所 地址 300192 天津市南 开区白堤路23 6号 (72)发明人 朱敦皖　张琳华　黄晨露　左月月　 王楠楠　 (74)专利代理 机构 北京酷爱智慧知识产权代理 有限公司 1 1514 专利代理师 刘志刚 (51)Int.Cl. A61K 49/00(2006.01)A61K 49/22(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 9/127(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 马骥 (54)发明名称 一种具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导 的聚合物囊泡及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种具有肿瘤靶向功能的双 模态成像指导的聚合物囊泡及其制备方法和应 用， 该制备方法包 括将PCL‑b‑PEG‑b‑PCL、 疏水性 荧光染料和聚乙二醇化磷脂修饰的叶酸溶于有 机溶剂， 去除有机溶剂并形成一层均匀薄膜； 将 薄膜干燥后进行水化， 在冰浴以及匀浆条件下滴 加全氟碳化合物， 形成乳液； 将乳液在冰浴条件 下进行超声处理， 除杂， 得到所述具有肿瘤靶向 功能的双模态成像指导的聚合物囊泡； 上述制备 方法以聚合物纳米囊泡作为载体， 共 载PFH和ICG 用于荧光 成像和超声成像指导的光热 ‑光动力治 疗肿瘤， 其中， 光敏剂荧光化合物的包封率高达 93.20％； 此外， 该制备方法工艺简单、 操作方便， 无需昂贵仪器或高端技术人员即可 实现， 成本较 低， 适合推广应用。 权利要求书1页 说明书10页 附图10页 CN 113521311 B 2022.11.04 CN 113521311 B 1.一种具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： (a)将PCL ‑b‑PEG‑b‑PCL、 疏水性荧光染料和聚乙二醇化磷脂修饰的叶酸溶于有机溶 剂， 然后， 去除有机溶剂并形成一层均匀薄膜； (b)将薄膜干燥后进行水化， 随后， 在冰浴以及匀浆条件下滴加全氟碳化合物， 形成乳 液； (c)将乳液在冰浴条件下进行超声处理， 除杂， 得到所述具有肿瘤靶向功能的双模态成 像指导的聚合物囊泡； 所述PCL‑b‑PEG‑b‑PCL、 疏水性荧光染料以及聚乙二醇化磷脂修饰 的叶酸的质量比为 (40～60)∶(4～6)∶1； 所述步骤(a)还包括： 预先将聚乙二醇化磷脂修饰的叶酸溶于无水甲 醇中； 所述水化采用的溶剂为去离子水或pH为7.4的PBS溶液； 水化温度 为60～70℃， 时间为4 ～6h； 所述溶剂的添加体积与PCL ‑b‑PEG‑b‑PCL的质量比为(1～5)mL∶20mg； 所述PCL‑b‑PEG‑b‑PCL与全氟碳 化合物的质量体积比为(80～120)mg： 1m。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述疏水性荧光染料中的荧光染料选 自吲哚菁绿、 IR780和IR820中的任意 一种。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述匀浆转速为(2 0～24)×103rpm， 时 间为8～12mi n。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述全氟碳化合物选自全氟己烷、 全 氟戊烷、 全氟庚烷、 全氟辛溴烷中的至少一种。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述超声处理采用3mm探头， 功率为 25％～35％， 超声处 理时间为18～ 25min， 并且每间隔5s超声5s。 6.权利要求1～5任一所述的制备方法制备得到的具有肿瘤靶向功能的双模态成像指 导的聚合物囊泡。 7.权利要求6所述的具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡在制备肿瘤成 像产品或抗肿瘤光热 ‑光动力疗法药物中的应用； 所述肿瘤成像产品包括 荧光成像产品和超声成像产品。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113521311 B 2一种具有肿瘤靶向功能的双模 态成像指导 的聚合物囊泡及其 制备方法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及肿瘤成像和抗肿瘤光热 ‑光动力疗法药物技术领域， 具体涉及一种具 有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]光疗法， 包括光热疗法(Photothermal  therapy， PTT)和光动力疗法 (Photodynamic  therapy， PDT)， 是新兴且高效的光激发癌症治疗方法。 与 大多数传统的癌 症治疗方法相比， 具有时空可控性， 无创性， 低毒性， 可忽略的耐药性， 低成本等优点。 PTT 是 利用光敏剂在特定波长的激光照射下将吸收的光子能量转化为热量， 在一定时间内导致肿 瘤局部温度升高杀死肿瘤细胞的治疗方法。 研究证明肿瘤组织比正常组织对热更敏感， 更 容易发生不可逆损伤。 当PTT将肿 瘤局部温度提升至48～60℃时， 只需4～6min就会导致蛋 白质严重变性和DNA严重损伤， 对细胞造成不可逆的损伤。 PDT是指光敏剂在适当波长的激 发光照射下， 能够在肿瘤局部产生细胞毒 性活性氧(Reactive  oxygen species， ROS)， 诱导 肿瘤细胞死亡， 已成功应用于食 管癌、 皮肤癌和非小细胞肺癌的治疗中。 有机近红外染料吲 哚菁绿(Indocyanine  green， ICG)是一种被食品药品监督管理局(Food  and drug  administration， FDA)批准的应用于临床的近红外成像剂， 也是激光介导的光疗法中有效 的近红外光(Near  infrared， NIR)吸收剂。 ICG具有突出的生物相容性， 潜在的生物降解性， 易加工性和 较高的光热转换效率等特点， 并取得了令人鼓舞的抑瘤效果。 但是， 游离的ICG 存在在水溶液中容易聚集和降解且光稳定性差， 缺 乏靶标特异性， 非特异性地结合蛋白和 在人体内被快速清除的不足。 为了提高游离ICG的光稳定性， 并增强其在肿瘤部位的蓄积， 提高光疗效果， 借助纳米技 术平台具有重要意 义。 [0003]超声成像由于固有的组织穿透能力， 高安全性、 无创性、 实时性， 无电离辐射， 成本 低等优点， 在临床上 受到广泛应用。 然而， 超声成像的低成像分辨率和诊断精度严重限制了 其进一步的诊断能力。 超声造影剂的引入和改良有望解决这一问题。 虽然传统的微泡可以 显著增强超声的回波信号， 但是微泡的大颗粒尺寸使得它们容易被网状内皮系统捕获， 导 致血液循环时间短和肿瘤内的蓄积量低而限制了它们的临床应用。 只有尺寸小于700nm的 颗粒才能渗透到肿瘤渗漏的脉管系统中， 但是由于非线性后向散射随着颗粒直径的减小而 显著减小， 因此 具有纳米尺寸的气泡对改善对比度增强超声成像的贡献非常有限。 [0004]有鉴于此， 特提出本发明。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供一种具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡 及其制备 方法和应用， 以至少缓解现有技 术中存在的技 术问题之一。 [0006]为了实现本发明的上述目的， 特采用以下技 术方案： [0007]本发明第一方面提供一种具有肿瘤靶向功能的双模态成像指导的聚合物囊泡的说　明　书 1/10 页 3 CN 113521311 B 3