(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110803239.2 (22)申请日 2021.07.15 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113527225 A (43)申请公布日 2021.10.2 2 (73)专利权人 南昌大学 地址 330031 江西省南昌市红谷滩区学府 大道999号 (72)发明人 涂国刚　张厚盼　扈志豪　 (74)专利代理 机构 南昌朗科知识产权代理事务 所(普通合伙) 36134 专利代理师 郭毅力　郭显文 (51)Int.Cl. C07D 285/135(2006.01) A61K 31/433(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 109970679 A,2019.07.0 5 CN 105384736 A,2016.0 3.09 WO 2005075435 A1,2005.08.18 CN 1938279 A,20 07.03.28 CN 10869 9107 A,2018.10.23CN 18095 61 A,2006.07.26 刘亚等.扁桃酸-噻二唑酰胺衍 生物的合成 及明胶酶抑制活性. 《化学 试剂》 .2016,第38卷 (第6期), Xian-Hui Yang等.Synthesis, bi ological evaluati on, and mo lecular dock ing studies of 1,3,4-thiadiazo l-2-amide derivatives as novel anticancer a gents. 《Bi oorganic & Medicinal Chemistry》 .2012, Seishi Taka gi等.Studies o n Thiosemicarbazide derivatives. I. Acylation of thi osemicarbazide. 《药 学杂 志》 .1957, Ruixi Zeng等.Mec hanistic elucidati on and predicti on of the anticancer activity of 1,3,4-thiadiazo l-2-amide derivatives. 《Journal of Mo lecular Structure》 .2021, Anas M. H. Shkair等.Mo lecular Modeling, Synthesis and Pharmaco logical Evaluati on of 1,3,4- Thiadiazo les as Anti-inflammatory and Analgesic Agents. 《Medici nal Chemistry》 .2016, 审查员 蒋维 (54)发明名称 一种丙烯酰噻二唑衍生物及其制备方法和 应用 (57)摘要 一种丙烯酰噻二唑衍生物及其制备方法和 应用， 其结构如通式( Ⅰ)所示： 其中： R为H、 F、 Cl、 Br、 CH3、 C(CH3)3或OCH3； n为0或1。 本 发明同时 还提供上述化合物的制备方法和含有该化合物 的药物组合物作为制备治疗表皮生长因子受体 介导疾病的药物中的应用。 所述的丙烯酰噻二唑衍生物能作用于表皮生长因子受体并具有抗肿 瘤活性。 权利要求书1页 说明书5页 CN 113527225 B 2022.11.18 CN 113527225 B 1.一种丙烯酰噻二唑衍 生物或其可 药用盐， 具有下列通式( Ⅰ)： 通式(Ⅰ)中： 当n为1时： R为2 ‑Cl,4‑Cl、 2‑Cl,6‑Cl、 2‑F、 2‑OCH3、 2‑Cl 、 2‑Br、 3‑OCH3、 H、 4‑F、 4‑Br、 2‑ CH3、 3‑Cl, 4‑Cl、 4‑CH3、 4‑Cl或4‑OCH3； 当n为0时： R为H、 3 ‑Br、 4‑C(CH3)3、 3‑CH3或2‑Cl。 2.权利要求1所述的丙烯酰噻二唑衍生物的制备方法， 其特征在于， 由通式 （4） 的化合 物与通式 （5） 的化 合物反应制得： 其中， 当n为1时： R为2 ‑Cl,4‑Cl、 2‑Cl,6‑Cl、 2‑F、 2‑OCH3、 2‑Cl 、 2‑Br、 3‑OCH3、 H、 4‑F、 4‑ Br、 2‑CH3、 3‑Cl ,4‑Cl、 4‑CH3、 4‑Cl或4‑OCH3； 当n为0时： R为H、 3 ‑Br、 4‑C(CH3)3、 3‑CH3或2‑Cl ； 该反应在甲苯、 苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 甲基甲酰胺、 二氧六环或二 甲亚砜溶剂中进行； 反应温度为0℃至溶剂的回流温度， 反应采用等摩尔质量的通式 （4） 和 通式 （5） 的化 合物； 反应在无 水条件下进行。 3.根据权利要求1所述的衍生物或其可药用盐在制备治疗表皮鳞状细胞癌的药物中的 应用。 4.一种用于治疗表皮鳞状细胞癌的药物组合物， 其特征在于： 所述药物组合物的有效 成分含有权利要求1中所述的衍 生物或其可 药用盐。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113527225 B 2一种丙烯酰 噻二唑衍生物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及肿瘤相关的药物学领域， 尤其涉及一类新型的丙烯酰噻二唑衍生物及 其制备方法和在肿瘤治疗过程中的应用。 背景技术 [0002]恶性肿瘤是一种复杂的疾病， 目前已成为继心脑血管疾病后威胁人类生命健康的 第二大杀手。 由于恶性肿瘤发病机制的多样性以及其容易转移及 复发的特性， 使其治疗成 为一大难题。 表皮生长因子受体(epidermal  growth factor receptor， 简称为EGFR)是原 癌基因HER1的表达产物， 具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性。 EGFR在细胞周期中起重要 作用， 与细胞生长、 增殖、 迁移有关。 其编码 基因是一个原癌基因， 在生理状态下它不表达或 只是有限表达， 处于非激活状态， 不具有致癌性。 如果编码该受体的基因发生突变， 增强了 细胞信号的传导， 容易诱发肿瘤。 EGFR介导的细胞生长信号在肿瘤的形成及生长过程起着 极为重要的作用。 EGFR在许多种肿瘤细胞中都有过表达， 如非小细胞肺癌、 前列腺癌、 胰岛 癌、 结肠癌、 头颈癌和胶质细胞瘤等。 研究表明E GFR的过表达在肺癌中达40 ‑80％， 前列腺癌 中达39‑47％， 头颈部麟状细胞癌中达90 ‑100％， 乳腺癌中达14 ‑90％， 肾癌中达50 ‑90％， 结 肠直肠癌中达25 ‑70％， 卵巢癌中达20 ‑70％， 胶质瘤中达40 ‑63％， 膀胱癌中达31 ‑48％； 另 外， 在肿瘤的治疗中， EGFR的表达与差预后、 低生存有一定的相关性。 因此， 抑制EGFR的活 性， 可以阻止其 发生磷酸化和信号传导， 起到多种途径的抗肿瘤作用， 也能提高放疗及化疗 的治疗效果。 发明内容 [0003]本发明提供了一类丙烯酰噻二唑衍生物， 或可药用盐、 前药、 水合物及以任何形式 代谢形成的产物。 [0004]本发明同时还提供了所述化合物的制备方及其在药物学上的应用， 所述化合物结 构新颖， 能有效作用于表皮生长因子受体， 对相关癌症有明显治疗效果。 [0005]本发明的目的是通过以下技 术方案实现的。 [0006]本发明所述的一种丙烯酰噻二唑衍生物， 具有如下通式( Ⅰ)， 包括其可药用盐、 前 药、 水合物及以任何形式代谢 形成的产物： [0007] [0008]通式(Ⅰ)中： R为H、 F、 Cl、 Br、 C H3、 C(CH3)3或OCH3； n为0或1。 [0009]优选的， 本发明所述的一种丙烯酰噻二唑衍 生物， 其代 表性化合物为：说　明　书 1/5 页 3 CN 113527225 B 3