(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202110950869.2 (22)申请日 2021.08.18 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113559071 A (43)申请公布日 2021.10.2 9 (73)专利权人 苏州大学 地址 215000 江苏省苏州市吴中区石湖西 路188号 (72)发明人 季兴跃　柯亨特　闵庆强　倪子惠　 (74)专利代理 机构 苏州市中南伟业知识产权代 理事务所(普通 合伙) 32257 专利代理师 杨慧林 (51)Int.Cl. A61K 9/16(2006.01) A61K 47/34(2017.01)A61K 31/352(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 37/06(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) 审查员 杜俊 (54)发明名称 一种CO靶向递送系统及其构建方法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种CO靶向递送系统及其构 建方法与应用， 属于纳米材料CO靶向递送的技术 领域。 本发 明纳米粒包含有一氧化碳前药和草酸 酯或其聚合物， 通过 以下方法制备得到： 将草酸 酯或其聚合物和一氧化碳前药溶于二氯甲烷中， 之后加入乳化剂并超声， 减压蒸馏得到纳米粒。 本发明为了规避光对机体组织穿透性差的缺陷， 利用化学能来激发Photo ‑CORM释放CO， H2O2与不 同取代的草酸酯反应， 会生 成一个处于激发态的 高能中间体过氧化草酸酯， 这个高能中间体通过 化学能量转移给Photo ‑CORM， 激发后者到激发态 而释放CO， 最终 实现靶向递送的目的。 权利要求书1页 说明书23页 附图8页 CN 113559071 B 2022.12.27 CN 113559071 B 1.一种CO靶向递送系统， 其特征在于， 所述靶向递送系统为一氧化碳前药与草酸酯类 化合物形成的纳米粒； 所述 草酸酯类化 合物包括 草酸酯和/或草 酸酯聚合物； 所述一氧化碳前药的结构如式1 ‑S、 2‑S和3‑S所示： 所述草酸酯聚合物的结构如式(2)、 (3)所示： 其中， n为20‑200的整数， m＝10 ‑200的整数。 2.根据权利要求1所述的CO靶向递送系 统， 其特征在于， 所述草酸酯的结构如式(4)所 示： 其中， R1为芳基或烷烃基， R2为芳基或烷烃基。 3.根据权利要求1所述的CO靶向递送系统， 其特征在于， 所述纳米粒通过以下方法制备 得到： 在有机溶剂中， 将所述草酸酯类化合物与所述一氧化碳前药混合， 加入乳化剂混合均 匀， 减压蒸馏即得 所述纳米粒。 4.根据权利要求3所述的CO靶向递送系统， 其特征在于， 所述有机溶剂为乙酸乙酯、 乙 醚和三氯甲烷中的一种或多种。 5.根据权利要求3所述的CO靶向递送系统， 其特征在于， 所述草酸酯类化合物与一氧化 碳前药的质量比为0.1： 1 ‑70： 1。 6.根据权利要求3所述的CO靶向递送系统， 其特征在于， 所述乳化剂与草酸酯类化合物 的摩尔比为0.1： 1 ‑20： 1。 7.根据权利要求3所述的CO靶向递送系统， 其特征在于， 所述乳化剂为聚乙烯醇溶液 或/和人血清白蛋白溶 液。 8.根据权利要求7所述的CO靶向递送系统， 其特征在于， 所述聚乙烯醇溶液的质量浓度 为0.5％‑5％， 所述人 血清白蛋白溶 液的质量浓度为2 ‑10mg/mL。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113559071 B 2一种CO靶向递 送系统及其构建 方法与应用 技术领域 [0001]本发明涉及CO靶向递送的技术领域， 尤其是指 一种CO靶向递送系统及其构建方法 与应用。 背景技术 [0002]长期以来， 一氧化碳(CO)被公认为是一个有毒气体， 该气体能与血红蛋白结构中 的血红素结合， 且亲和力是氧气的200倍， 从而阻断血红蛋白的供氧功能。 内源性的一氧化 碳(CO)是由血红素通过血红素加氧酶催化生成的。 在过去二三十年的时间里， 一氧化碳 (CO)已经证实是体内非常重要的气体信使小分子之一。 如同一氧化氮(NO)和硫化氢(H2S) 一样， CO在哺乳动物体内发挥着 重要的生理调节作用。 据报道， 一氧化碳(C O)在抗菌、 抗炎、 抗肿瘤、 心脑血管疾病以及器官移植和保存等都表现出很好的治疗效果， 这些发现都使一 氧化碳(CO)具有广阔的临床应用前景。 美国FDA已批准CO气体的临床实验研究 (ClinicalTrial s.gov： NCT03 799874， NCT01214187等)。 但是以气体作为临床输送CO的方式 存在很大缺陷： (1)以吸入 形式的给药只能在医院才能进行， 病人携带较为不便。 (2)CO气体 剂量很难控制， 且给药方式严重依赖病人是否具有健全的肺部功能。 (3)CO气体释放不可 控， 由此带来的脱靶效应也不容小觑。 因此， C O药物的安全可控递送是CO临床转化亟待解决 的瓶颈问题。 [0003]前药策略是解决药物安全递送一个十分有效的方法。 然而， 与传统小分子前药研 发不同， CO前药的研发是一项非常具有挑战性的课题。 首先， CO是一个气体分子， 在化学上 非常的惰性。 其次， C O结构非常简单， 缺乏相应的官能团进 行化学衍生化。 因此， 传统的前药 策略很难适用于CO前药的研发。 已报道的CO前药主要包括重金属CO络合物及有机CO前药 (图13)。 [0004]基于重金属 ‑CO络合物(CORM ‑S1～3)虽然在研究CO生理作用方面做出重要贡献， 但是由于重金属固有的毒性问题， 这类CO前药很难用于临床开发。 另外一类CO前药是无重 金属的有机小分子CO前药， 这类前药又可分为需要光激活(Photo ‑CORM， 图13)和非光激活 (Org‑CORM， 图13)两类。 由于光对机体组织穿透性差等固有缺陷， 使得Photo ‑CORM类CO前药 也很难应用于临床。 无重金属、 无需光激活的CO前药Org ‑CORM利用分子内的DielsAl der环 加成反应在生理条件下释放CO， 这类前药虽然规避了重金属毒性和需要光激活的缺陷， 但 是这类CO前药也存在一些固有问题： 如C O释放不具有靶向性(不需要任何的刺激激活， 一旦 溶于水溶液中便开始释放CO)， 以及前药结构中存在一个迈克尔加成受体(环戊二烯酮骨 架)， 存在毒性的风险。 因此， 急需开发具有全新释放机理的CO前 药来解决这些瓶颈问题。 发明内容 [0005]为解决上述技术问题， 本发明提供了一种CO靶向递送系统及其构建方法与应用。 本发明为了 规避光对机体组织穿透性差的缺陷， 利用化 学能来激发Photo ‑CORM释放CO， H2O2 与不同取代的草酸酯反应， 会生成一个处于激发态的高能中间体过氧化草酸酯， 这个高能说　明　书 1/23 页 3 CN 113559071 B 3