(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111012417.6 (22)申请日 2021.08.31 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113563334 A (43)申请公布日 2021.10.2 9 (73)专利权人 南京林业大 学 地址 210037 江苏省南京市玄武区龙蟠路 159号 (72)发明人 饶卫东　桑静静　商丹丹　包晴　 冯丽　 (74)专利代理 机构 北京东方盛凡知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11562 代理人 许佳 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 US 2013/0131070 A1,2013.0 5.23 Junji Ic hikawa et al. .Ring- Fluorinated Isoqui noline and Qui noline Synthesis: I ntramolecular Cycl ization of o-Cyano- and o-Isocyan o-â,â- difluorostyrenes. 《Org anic Letters》 .20 03, 第5卷(第9期),第145 5-1458页. 审查员 王一婷 (54)发明名称 一种3-氟-β-咔啉化合物及其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明涉及有机合成技术领域， 具体涉及一 种3‑氟‑β‑咔啉化合物及其制备方法和应用。 所 述制备方法包括： 以2 ‑氰基取代的偕二氟烯烃和 格式试剂为原料， 在溶剂A中反应制得。 本发明填 补了现有技术中制备3 ‑氟‑β‑咔啉化合物方面 的技术空白。 本发明所制备的3 ‑氟‑β‑咔啉化合 物对人乳腺癌 细胞MCF‑7表现了显著的抗肿瘤活 性， 部分化合物活性明显优于去氢骆驼蓬碱和依 托泊苷， 具有开发抗肿瘤药物的潜力。 权利要求书1页 说明书13页 附图2页 CN 113563334 B 2022.05.03 CN 113563334 B 1.一种3‑氟‑β‑咔啉化合物的制备 方法， 其特 征在于， 所述3‑氟‑β‑咔啉化合物结构式如式(I)所示： 制备方法包括以下步骤： 以式(II)所示的2 ‑氰基取代的偕二氟烯烃和式(III)所示的 格氏试剂为原料， 在溶剂A中反应制得； 式(II)结构式： 式(III)结构式： R3MgBr； 其中R1、 R2、 R3为各自独立的基团， R1选自氢、 卤素、 甲基、 乙基 或甲氧基中的一种； R2选自 苯基、 卤素取代苯基、 烷基取代苯基、 三氟甲基取代苯基或萘基中 的一种； R3选自苯基、 烷基 取代苯基、 C1 ‑C7直链烷基、 C 3‑C4支链烷基、 烯丙基、 3 ‑丁烯基、 环戊基、 环己基中的一种； 所述溶剂A为四氢呋喃； 所述以式(II)所示的2 ‑氰基取代的偕二氟烯烃的制备包括： 以式( Ⅳ)所示的三氟甲基 吲哚甲醇类化合物和三甲基 氰硅烷(TMS CN)为原料， 在路易斯酸催 化剂和无机碱的作用下， 在溶剂B中进行反应制得； 式(Ⅳ)结构式 所述路易斯酸催化剂为三氟甲磺酸钪， 所述无机碱为氧化钙、 氧化镁、 氧化钡、 氧化锌 或氧化铝中任意 一种； 所述溶剂B为氯苯、 甲苯、 乙腈或二氯乙烷中的任意 一种。 2.根据权利要求1所述的3 ‑氟‑β‑咔啉化合物的制备方法， 其特征在于， 所述三氟甲基 吲哚甲醇类化合物与路易斯酸催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.2， 所述无机碱与三氟甲基 吲哚甲醇类化合物的摩尔比为10:1； 所述三氟甲基吲哚甲醇类化合物在溶剂B中的浓度为 0.1mol/L； 反应温度为120℃， 反应时间为6 ‑24h。 3.根据权利要求1所述的3 ‑氟‑β‑咔啉化合物的制备方法， 其特征在于， 所述2 ‑氰基取 代的偕二氟烯烃在溶剂A中的浓度为0.1mo l/L。 4.根据权利要求1所述的3 ‑氟‑β‑咔啉化合物的制备方法， 其特征在于， 所述2 ‑氰基取 代的偕二氟烯烃和格氏试剂的摩尔比为1:4。 5.根据权利要求1所述的3 ‑氟‑β‑咔啉化合物的制备方法， 其特征在于， 反应条件为： 0 ℃‑25℃条件下反应8 ‑15h。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113563334 B 2一种3‑氟‑β‑咔啉化合物及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及有机合成技术领域， 具体涉及一种3 ‑氟‑β‑咔啉化合物及其制备方法 和应用。 背景技术 [0002]β‑咔啉是一类 由吲哚并吡啶构成的三环化合物， 是一类十分重要的生物碱。 自从 上个世纪六七十年代， 人们发现从骆驼蓬种子中提取的β ‑咔啉类生物碱如哈满碱、 去氢骆 驼蓬碱、 哈满酚等具有多样的生物学活性后， 便引起了研究咔 啉类生物碱的热潮。 β ‑咔啉类 可以从很多植物中提取得到， 如人们从骆驼蓬种子、 苦木的枝叶及树皮等很多植物中提取 了很多β‑咔啉类生物碱。 研究发现β ‑咔啉类生物碱具有广泛的生物活性和药理活性， 如抑 制拓扑异构酶、 抗病毒、 抗肿 瘤、 抗惊厥、 抗菌、 抗寄生虫、 抗焦虑、 镇静以及治疗疟疾等。 此 外在农业方面， 研究发现β ‑咔啉化合物也具有广泛的农用活性， 如具有杀虫、 拒食、 忌避和 抑制害虫生长作用。 此外还有抑菌、 抗 植物源病毒及植物生长调节作用等。 [0003]尽管β‑咔啉化合物的合成方法有很多文献报道(J.Org.Chem.2002,67,9318 ‑ 9330； J.Am.Chem.Soc.2015,137,9567 ‑9570； J.Org.Chem.2018,83,12247 ‑12254； Chin.J.Org.Ch em.2019,39,232 3‑2327)， 但是这些现有 技术的方法通常需要使用价格不菲 的过渡金属催化剂、 易爆的叠氮化合物以及过量氧化剂等， 同时部分方法还存在原料较难 合成、 反应需要苛刻的无 水无氧条件以及产率较低等问题。 发明内容 [0004]基于上述内容， 本发明提供一种3 ‑氟‑β‑咔啉化合物及其制备方法和应用， 本 发明 方法无需任何催化剂， 具有反应条件温和， 操作简单， 并且产率高、 反应底物范围较广等优 点。 [0005]本发明的技 术方案之一， 一种3 ‑氟‑β‑咔啉化合物， 结构式如式(I)所示： [0006] [0007]其中R1、 R2、 R3为各自独立的基团， R1选自氢、 卤素、 甲基、 乙基或甲氧基中的一种； R2 选自苯基、 卤素取代苯基、 烷基取代苯基、 三氟甲基取代苯基或萘基中 的一种； R3选自苯基、 烷基取代苯基、 C1 ‑C7直链烷基、 C3 ‑C4支链烷基、 烯丙基、 3 ‑丁烯基、 环戊基、 环己基中的一 种。 [0008]本发明的技术方案之二， 上述3 ‑氟‑β‑咔啉化合物的制备方法， 包括以下步骤： 以 式(II)所示的2 ‑氰基取代的偕二氟烯烃和式(III)所示的格式试剂为原料， 在溶剂A中反应 制得；说　明　书 1/13 页 3 CN 113563334 B 3